综述：人类疾病中的病理性沉积：动脉粥样硬化、阿尔茨海默病及相关疾病中的汇聚机制

《Molecular Biomedicine》：Pathological depositions in human disease: converging mechanisms in atherosclerosis, Alzheimer's disease, and related disorders

　　

组织内源性物质的病理性沉积是多种常见人类疾病中的一个核心统一机制。动脉粥样硬化与阿尔茨海默病（AD） exemplify 了这一范式：动脉粥样硬化由含载脂蛋白B的脂蛋白、胆固醇晶体和羟基磷灰石在内膜下的积聚驱动，而AD则以错误折叠的淀粉样蛋白-β（Aβ）和/或过度磷酸化tau蛋白的脑内沉积为特征。新出现的证据表明，脂质稳态失调在AD发病机制中具有重要作用，包括脂滴积聚性小胶质细胞和广泛的脂质组学紊乱，这使得“脂质”沉积病与“蛋白质”沉积病之间的分类界限变得模糊。载脂蛋白A-I（apoA-I）功能障碍连接了这两个领域：翻译后修饰和点突变损害动脉粥样硬化中的胆固醇逆转运，同时促进系统性淀粉样变性中apoA-I淀粉样原纤维的形成。在动脉粥样硬化、AD、系统性淀粉样变性、免疫复合物介导的肾病、晶体性关节病和溶酶体贮积症中，共同的病理生理过程浮现出来：产生-清除失衡、有利于聚集或结晶的构象转变、由细胞外基质成分介导的微环境调节，以及由NLRP3炎症小体激活驱动的慢性无菌性炎症反应。在本综述中，研究人员以动脉粥样硬化和AD作为主要范式综合分析沉积生物学，整合来自相关疾病的机制性见解，强调包括NLRP3、蛋白稳态和类淋巴清除在内的汇聚性分子通路，并讨论诊断与治疗策略。研究人员提出一个将这些疾病视为共同沉积主题之变异体的概念性框架，以指导具有广泛适用性的精准治疗。

人类疾病中的病理性沉积：动脉粥样硬化、阿尔茨海默病及相关疾病中的汇聚机制

一、血管与神经退行性沉积的汇聚：一个组织框架

流行病学研究表明，高血压、血脂异常、2型糖尿病、肥胖和吸烟等血管危险因素与认知衰退、AD及痴呆风险之间存在强关联。2020年柳叶刀痴呆预防委员会确定了12个可调控危险因素，其中许多为心血管因素，合计约占全球痴呆病例的40%。脑小血管病、Willis环动脉粥样硬化和脑淀粉样血管病（CAA）常与AD神经病理共存，导致混合性痴呆并加速认知衰退。AD的血管假说认为，脑血管功能障碍和血管周围引流受损促进Aβ在脑实质和血管壁中的积聚；反之，Aβ和tau沉积破坏神经血管单元及血脑屏障（BBB）完整性，形成“血管-淀粉样蛋白连续体”的双向相互作用。在分子水平上，载脂蛋白E（APOE）尤其ε4等位基因是散发性AD的最强遗传风险因素，同时影响脂蛋白代谢和动脉粥样硬化风险，提供了共享的分子桥梁。载脂蛋白A-I（apoA-I）的翻译后修饰和点突变同时损害胆固醇逆转运并诱导其错误折叠沉积为淀粉样原纤维，使apoA-I淀粉样变性处于脂质代谢与蛋白质聚集疾病的交汇点。

二、病理性沉积的类别与原则

沉积物可按组成和定位分类，包括脂质丰富沉积物、蛋白质聚集体（淀粉样及非淀粉样）、免疫复合物和补体成分、矿物质和晶体沉积物以及代谢贮积产物。尽管组成异质，沉积疾病共享五个反复出现的病理生理学原则：过度产生或异常生成、清除与稳态受损、构象改变及聚集或结晶、微环境调节、炎症反应与组织重塑。这些原则说明沉积疾病不仅仅是积聚性疾病，而是稳态失败的疾病——产生、清除、结构完整性、微环境控制和炎症消退之间的平衡系统失调。NLRP3炎症小体被动脉粥样硬化中的胆固醇晶体、痛风中的尿酸盐晶体以及AD中的Aβ激活，确立了其作为泛沉积疾病炎症中枢的地位。

三、动脉粥样硬化：脂质沉积范式

动脉粥样硬化起始于含apoB脂蛋白在易感动脉节段内膜下的滞留。内皮功能障碍增加血管通透性并上调黏附分子，LDL和残粒颗粒渗入内膜并通过静电相互作用与动脉蛋白聚糖结合，延长滞留时间。滞留脂蛋白经氧化和酶促修饰生成氧化型LDL（oxLDL），巨噬细胞通过清道夫受体摄取oxLDL形成泡沫细胞。apoA-I作为HDL的主要蛋白成分，通过ABCA1、ABCG1和SR-BI介导胆固醇逆转运（RCT）；其翻译后修饰（如髓过氧化物酶介导的Met-148和Trp-72氧化）损害胆固醇外流。apoA-I点突变可导致遗传性apoA-I淀粉样变性，体现了血管脂质沉积与系统性蛋白聚集的分子交汇。晚期斑块中，效应吞噬功能缺陷导致凋亡细胞继发性坏死和坏死核心扩大；胆固醇晶体作为损伤相关分子模式（DAMPs）激活NLRP3炎症小体，释放IL-1β和IL-18。血管微钙化通过VSMC成骨转分化及羟基磷灰石成核发生。薄纤维帽、大坏死核心和炎症浸润构成易损斑块，破裂后导致心肌梗死和缺血性卒中。

四、阿尔茨海默病：具有脂质维度的蛋白沉积疾病

AD神经病理以细胞外Aβ斑块和细胞内/细胞外tau神经原纤维缠结为特征。淀粉样前体蛋白（APP）经BACE1和γ-分泌酶复合物顺序切割产生Aβ肽段；家族性AD突变使加工转向更长且更易聚集的Aβ42。可溶性Aβ寡聚体具有突触毒性。Aβ清除涉及蛋白水解、BBB转运、血管周围/类淋巴引流和小胶质细胞吞噬，四种途径的集体损伤导致产生-清除失衡。tau蛋白过度磷酸化导致其脱离微管并聚集为双螺旋丝（PHFs），形成神经原纤维缠结（NFTs），其解剖进展遵循Braak分期。小胶质细胞通过TREM2、TLRs等受体识别Aβ，疾病相关小胶质细胞（DAM）上调脂质代谢和吞噬基因；NLRP3炎症小体在AD中被Aβ激活，ASC斑点可交叉播种Aβ聚集，NLRP3还驱动tau病理。脂质失调是AD的重要共病理特征：脂质组学显示鞘脂、磷脂和胆固醇酯广泛紊乱；脂滴积聚性小胶质细胞（LDAM）呈现功能失调的促炎状态，与动脉粥样硬化斑块中的泡沫细胞形成平行。脑淀粉样血管病（CAA）以Aβ40在软脑膜和皮质血管壁沉积为特征，损害血管周围清除，构成血管与神经退行性沉积的直接解剖桥梁。

五、其他主要沉积疾病

系统性淀粉样变性以错误折叠蛋白在多个器官细胞外沉积为特征，所有淀粉样原纤维共享交叉β-折叠构象。AL淀粉样变性由单克隆免疫球蛋白轻链导致；ATTR由转甲状腺素蛋白（TTR）错折叠引起；AA淀粉样变性发生于慢性炎症状态。apoA-I淀粉样变性直接连接脂质与蛋白沉积类别。免疫复合物介导的沉积如狼疮性肾炎和膜性肾病，通过补体激活和白细胞募集造成组织损伤。晶体沉积病中，单钠尿酸盐（MSU）晶体和焦磷酸钙二水合物（CPPD）晶体被吞噬后使吞噬溶酶体膜失稳并激活NLRP3炎症小体，导致大量IL-1β释放。溶酶体贮积症（LSDs）源于溶酶体水解酶或转运蛋白缺陷，底物在溶酶体内积聚；GBA1杂合突变是帕金森病最常见的遗传风险因素，溶酶体膜通透化激活NLRP3，与AD中自噬溶酶体清除受损形成连续谱。

六、沉积疾病共享的分子通路

蛋白稳态与清除机制包括泛素-蛋白酶体系统、自噬-溶酶体途径和内质网未折叠蛋白反应；吞噬性清除是细胞外对应机制，小胶质细胞吞噬Aβ与巨噬细胞效应吞噬在机制上高度平行。先天免疫感知方面，沉积物作为DAMPs通过TLRs和清道夫受体激活NF-κB；NLRP3炎症小体作为最一致的汇聚节点，被胆固醇晶体、MSU晶体、Aβ寡聚体和溶酶体损伤激活，经caspase-1裂解pro-IL-1β和pro-IL-18并诱导gasdermin D介导的焦亡。细胞外基质和微环境中，动脉蛋白聚糖结合apoB-100滞留LDL，硫酸乙酰肝素蛋白聚糖富集于淀粉样沉积物并降低原纤维形成活化能，局部pH和氧化状态调节沉积倾向，组织特异性ECM组成解释器官趋向性。

七、诊断方法

组织病理学是金标准：刚果红染色和苹果绿双折射检测淀粉样沉积，偏光显微镜区分MSU和CPPD晶体，免疫荧光评估免疫复合物沉积。体内成像包括颈动脉超声、冠脉CT血管成像和钙化评分、18F-NaF PET检测微钙化、18F-FDG PET检测斑块炎症；AD中11C-PiB和18F-氟比他班PET定量纤维状Aβ，18F-flortaucipir PET显示NFT分布，NIA-AA研究框架采用ATN（淀粉样蛋白、tau、神经退行性变）生物标志物定义。液体生物标志物方面，动脉粥样硬化用LDL-C、apoB和hsCRP；AD用CSF Aβ42/Aβ40比值、t-tau和p-tau181，以及血浆p-tau181、p-tau217和NfL；系统性淀粉样变性用血清游离轻链和TTR基因分型。

八、靶向沉积生物学的治疗策略

减少病理产生：他汀、依折麦布、PCSK9抑制剂和inclisiran降低动脉粥样硬化中apoB脂蛋白；AD中BACE1抑制剂因机制相关副作用和干预过晚而未成功；AL淀粉样变性中达雷妥尤单抗抑制浆细胞克隆；AA淀粉样变性中IL-1、IL-6和TNF抑制剂降低SAA产生。增强清除：动脉粥样硬化中MerTK激动剂、LXR激动剂和CD47阻断减少坏死核心；AD中TREM2激动和CSF1R调节恢复小胶质细胞吞噬；lecanemab和donanemab作为抗Aβ免疫疗法实现淀粉样蛋白清除但导致ARIA；溶酶体贮积症采用酶替代疗法和底物减少疗法。稳定天然构象：tafamidis和diflunisal稳定TTR四聚体，patisiran等RNA靶向药物沉默TTR产生。调节炎症和重塑：CANTOS试验证明卡纳单抗降低复发性心血管事件，秋水仙碱在COLCOT和LoDoCo2中显示心血管获益；NLRP3抑制剂如MCC950在AD模型中减少淀粉样负担并改善认知；抗纤维化疗法靶向TGF-β限制终器官重塑。

九、未来方向与转化优先事项

多组学整合和单细胞空间转录组学可绘制疾病进展的分子网络并识别脆弱细胞状态；联合结构、代谢和分子信息的先进影像平台实现体内沉积动力学实时追踪；系统生物学网络方法可识别NLRP3、APOE、TREM2、NF-κB、ABCA1和溶酶体清除等共享节点，发现多靶点干预机会；肠道微生物组是调节系统性炎症和脂质代谢的未充分开发轴线；治疗再利用策略可跨疾病应用已验证药物，如他汀用于AD神经血管保护、NLRP3抑制剂用于心血管和神经保护联合获益。

十、结论

脂质、蛋白质、晶体、免疫复合物或代谢底物的病理性沉积是动脉粥样硬化、AD、系统性淀粉样变性、免疫复合物介导的肾病、晶体性关节病和溶酶体贮积症的核心统一机制。这些疾病共享稳态失败的机制：产生与清除失衡、促进聚集或结晶的构象转变、微环境细胞外基质和离子因素促成沉积成核与稳定，以及NLRP3炎症小体驱动的慢性无菌性炎症。跨疾病视角揭示了器官分类常常掩盖的分子桥梁，识别出蛋白稳态网络、吞噬清除机制、NLRP3炎症小体、细胞外基质相互作用和载脂蛋白生物学等共享治疗靶点，并提出了具体的跨疾病转化机会，例如增强动脉粥样硬化中的效应吞噬可为恢复AD中小胶质细胞吞噬提供策略，心血管环境中验证的NLRP3抑制剂可重用于AD神经炎症，基于apoA-I的疗法可通过Aβ增溶产生神经保护作用。知识空白包括血管与淀粉样病理的时序和因果关系、NLRP3激活的细胞类型特异性及其下游效应器，以及临床可转化性。整合多组学、先进影像、人工智能辅助生物标志物发现和系统生物学将推动这一框架走向临床实践。将主要心血管、神经退行性和系统性疾病概念化为共同沉积主题的变体，创造了跨学科合作和治疗创新的框架，有望超越传统疾病边界为患者带来益处。