《Journal of Exposure Science & Environmental Epidemiology》：Assessing preterm infant metal exposures in shed teeth: findings from the Developmental Impact of NICU Exposures (DINE) study
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摘要
背景：目前关于新生儿重症监护室（NICU）中早产儿所经历的环境暴露的数据十分有限。
目的：利用脱落乳牙作为生物基质，确定妊娠期和NICU住院期间多种金属暴露的时间与水平。
方法：采用激光剥蚀技术，对发育影响NICU暴露（DINE）队列参与者的
摘要
背景：目前关于新生儿重症监护室（NICU）中早产儿所经历的环境暴露的数据十分有限。
目的：利用脱落乳牙作为生物基质，确定妊娠期和NICU住院期间多种金属暴露的时间与水平。
方法：采用激光剥蚀技术，对发育影响NICU暴露（DINE）队列参与者的牙齿中Al、As、Ba、Bi、Ca、Cd、Co、Cu、Li、Mg、Mn、Mo、Ni、Pb、Rb、Sn、Sr和Zn进行分析。利用新生儿线将牙齿离散区域中相对Ca的金属浓度分配至产前和产后年龄估计。研究人员采用线性混合效应模型评估产前/产后期间及测量周内金属比率的变化，并计算产前和产后各周的估计边际均值。
结果：共测量了138名参与者（中位胎龄：27周，IQR 25-28周）的金属水平，并将其与宫内或NICU中的发育周数相关联。产前和产后期间的平均差异显示，Pb、Ba、Sn、Zn、Mn、Al、Mg和Cu的比率下降，而Sr、Rb和Li的比率升高。Al和Ba在28-30周的产前比率最高且高于产后比率。产前Zn在第24周和第30周最高，而Mn在第24周和第25周最高。
意义：研究人员提供了对早产儿妊娠期及NICU住院期间金属暴露的首次综合评估，结果显示大多数金属的产后水平普遍低于产前水平。该方法对于确定暴露来源、对临床结局的影响具有重要意义，并提供在足月儿队列中（所有孕晚期暴露均发生在宫内）此前无法获得的见解。
影响：本研究首次利用脱落乳牙作为生物基质，对早产儿人群跨妊娠期和NICU住院期间的金属暴露进行分析。在孕晚期产前或产后NICU期间区分金属水平，为理解暴露来源和健康结局提供了独特见解。
论文解读：早产儿金属暴露的牙齿生物标志研究——DINE队列分析
研究背景与目的
环境金属暴露与多种不良出生结局和神经行为结局相关，然而针对早产儿在新生儿重症监护室（NICU）住院期间所经历的环境暴露的研究数据十分有限。越来越多的文献强调易感关键窗口的重要性，即发育过程中环境暴露影响最大的脆弱时期。这些窗口因毒物不同而异，宫内金属暴露已被认为与不良出生结局、神经发育和肾功能有关。某些必需金属的效应取决于暴露浓度和时机，例如孕中期锰（Mn）暴露与神经认知表现改善相关，而出生后暴露则与不良神经发育效应相关。早产儿是一个庞大但研究不足的群体，其发生不良出生、发育和心血管健康结局的风险较高。在早产儿NICU住院期间（可能覆盖整个孕晚期），他们暴露于多种化学和环境因素，包括肠外营养、呼吸支持和医疗干预等。现有研究多依赖NICU住院期间采集的生物样本，但缺乏能够同时识别产前和产后关键窗口的生物样本。脱落乳牙作为一种重要的生物基质，可从孕中期开始在牙本质中蓄积金属，并通过新生儿线区分产前和产后区域。已有研究利用该基质表征发育过程中的金属暴露，如钡（Ba）与饮食转变的关联、铅（Pb）和锌（Zn）的蓄积模式。本研究旨在利用早产队列的脱落乳牙，以高时间分辨率量化产前和产后期间的金属水平，填补足月儿队列中无法获得的孕晚期宫内外暴露差异信息。
研究设计与方法
本研究的样本来源于DINE（Developmental Impact of NICU Exposures）队列，这是一个由四个现存早产儿队列组成的纵向出生队列，包括PROP、TOLSURF、PENUT和NICU-HEALTH。参与者于2010至2016年间在多个临床中心招募，于2016年DINE建立时NICU-HEALTH仍在招募。最终分析纳入138名早产儿，每人提供一颗脱落乳牙。研究人员使用激光剥蚀-电感耦合等离子体质谱技术（LA-ICP-MS）分析牙齿中18种金属（Al、As、Ba、Bi、Ca、Cd、Co、Cu、Li、Mg、Mn、Mo、Ni、Pb、Rb、Sn、Sr和Zn）。通过新生儿线与出生胎龄对齐，将金属浓度按发育周（以月经后周龄计）进行时间解析。研究排除检测率低于70%的Co、As、Cd、Bi，并将分析限制在产前和产后均有≥10名参与者的发育周（24-30周）。统计分析采用线性混合效应模型，调整出生胎龄和队列，包含周数的二次项、产前/产后期间与周的交互项以及参与者随机截距，计算各周和期间校正后的估计边际均值，并进行Bonferroni校正。
主要结果
研究对象的出生胎龄中位数为27.0周（IQR 25.7-28.0周），与完整DINE队列的人口学特征相似，但出生体重和出生身长较小，NICU住院时间更长。金属比值（金属:43Ca）经对数转换和标准化后，总体水平最高的为镁（Mg）、锶（Sr）、锌（Zn）、钡（Ba）和铝（Al），最低的为铅（Pb）、锡（Sn）、钼（Mo）、铷（Rb）、镍（Ni）和锂（Li）。产前和产后期间的平均差异显示，Pb、Ba、Sn、Zn、Mn、Al、Mg和Cu的比值降低，其中Al降幅最大（平均差-0.62），其次为Zn（-0.53）和Ba（-0.49）；而Sr、Rb和Li的比值升高，但幅度较小。性别差异方面，产前Pb浓度在男性中高于女性。
在周水平的时间轨迹方面，必需金属中，Mn在产前和产后均呈现先高后低的独特模式：第24周高于平均值，28-30周低于平均值，产前下降比产后更陡峭。Zn在产前第24和30周较高，产后28-30周低于平均值，且产后29-30周低于产前。Mg在第24周低于平均值，之后在产前和产后均上升。Cu、Li、Mo和Ni未出现明显的偏离或产前产后差异。非必需金属中，Al和Ba在产前增加、产后下降，产前第28-30周（Al）和第30周（Ba）高于平均值，产后25-30周低于平均值。Pb和Sn模式相似，产前升高、产后降低，其中产后Pb在29-30周低于平均值，产后Sn在28-30周低于平均值。Sr在产前和产后均随时间增加，Rb在产前和产后无显著差异。
结论与讨论
本研究利用脱落乳牙对138名早产儿在妊娠期和NICU住院期间的金属暴露进行了回顾性表征，是首个在早产儿中利用该生物基质评估跨宫内和NICU发育窗口金属水平的研究。研究人员建立了将新生儿线与婴儿实际出生胎龄对齐的独特分析方法，而非传统研究中假定足月基线，从而能够分离胎盘介导的产前暴露与早产儿NICU中的产后暴露。研究发现的产前Al和Ba升高可能与母体来源和环境因素有关，产后下降则提示现代NICU中缺乏明显暴露源；Mn在产前较高、产后降低，反映了母体吸收支持胎儿发育及出生后需求下降的生理变化；Pb产前轻微增加可能源于母体骨铅动员，产后下降则与脱离母体和环境来源有关。研究存在一些局限性，如未纳入随时间变化的协变量（药物使用、饮食变化）、样本量较小时某些周数据较少，以及金属:Ca比值的方法学差异限制与其他研究的直接比较。本研究的优势在于首次将牙齿生物标志应用于早产儿，并创新地以实际胎龄对齐新生儿线，提供了足月儿队列所无法获得的孕晚期宫内与NICU暴露差异信息。未来研究应进一步探究金属暴露对早产儿出生和神经发育结局的长期影响，并识别敏感窗口，可结合混合物分析方法。本研究为早产儿人群特定发育窗口中的暴露来源和健康影响研究奠定了重要基础。
