《Frontiers in Neurology》：Comparative efficacy of therapeutic strategies for recurrent or refractory glioblastoma: a systematic review and network meta-analysis
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背景：复发性或难治性胶质母细胞瘤预后不良，且尚未建立普遍接受的标准化治疗方案。随机化证据零散，使得成对比较不充分。本研究旨在使用频率学派网络荟萃分析比较现有治疗方法。方法：系统检索PubMed、Web of Science和Cochrane Library从建
背景：复发性或难治性胶质母细胞瘤预后不良，且尚未建立普遍接受的标准化治疗方案。随机化证据零散，使得成对比较不充分。本研究旨在使用频率学派网络荟萃分析比较现有治疗方法。方法：系统检索PubMed、Web of Science和Cochrane Library从建库至2026年4月，纳入涉及复发性或难治性胶质母细胞瘤成人患者的随机对照试验。预先指定的结局为无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和客观缓解率（ORR）。PFS和OS采用风险比（HRs），ORR采用比值比（ORs）。进行随机效应频率学派网络荟萃分析，并使用P评分作为探索性排序。敏感性分析排除任何治疗组少于20例患者的试验。该方案已在PROSPERO注册（CRD420261398465）。结果：定性综合纳入24项研究，其中19项至少贡献于一个网络荟萃分析。与洛莫司汀相比，贝伐珠单抗联合洛莫司汀显著改善PFS（HR=0.57，95% CI：0.40–0.80），且在排除小样本试验后仍显著（HR=0.58，95% CI：0.34–0.97）。贝伐珠单抗联合伏立诺他在PFS方面具有最高的数值P评分，但其效应无统计学显著性。无干预措施显示出相对于贝伐珠单抗有统计学显著性的OS优势。Rindopepimut联合贝伐珠单抗具有最有利的数值OS估计值（HR=0.53，95% CI：0.23–1.21），但无统计学显著性，且来自EGFRvIII阳性人群。与贝伐珠单抗相比，无治疗显著改善ORR，而纳武利尤单抗与较低的应答几率相关（OR=0.28，95% CI：0.14–0.57）。排除小样本试验对PFS和OS结果影响有限，但通过移除排名较高的基于ERC1671的方案改变了ORR排序。结论：贝伐珠单抗联合洛莫司汀显示出最明确的PFS获益，但缺乏OS获益排除了将其解释为广泛优越性的可能性。无治疗显示出确切的OS优势，且rindopepimut联合贝伐珠单抗的有利数值信号不应推广至EGFRvIII阳性患者之外。P评分排序应视为探索性，并需结合效应估计值、置信区间、样本量、分子合格性、安全性和治疗负担进行解释。系统评价注册：https://www.crd.york.ac.uk/PROSPERO/view/CRD420261398465，标识符：CRD420261398465。
**1 引言**
胶质母细胞瘤是侵袭性最强的成人型弥漫性胶质瘤，也是中枢神经系统最致命的原发性恶性肿瘤之一。2021年世界卫生组织分类强调了整合分子诊断的核心作用，并将成人型胶质母细胞瘤定义为IDH野生型弥漫性胶质瘤类别，这对于解释在当代分子分类成为常规之前进行的较早期临床试验至关重要。尽管在分子分类、手术技术、放疗、系统治疗和支持治疗方面取得了进展，但胶质母细胞瘤的预后仍然很差，初次标准治疗后复发几乎不可避免。目前的一线治疗通常包括在可行时进行最大安全切除，随后进行伴随和辅助替莫唑胺的放疗；放化疗后，部分患者也可考虑肿瘤治疗电场。一旦复发，治疗决策变得更加个体化，标准化证据较少，且尚未建立普遍接受的标准化方案。已在复发性或难治性胶质母细胞瘤中研究了多种治疗方法，包括烷化剂化疗、抗血管生成治疗、多靶点酪氨酸激酶抑制、免疫检查点抑制、再程放疗、肿瘤治疗电场和基于疫苗的免疫治疗。洛莫司汀经常作为复发胶质母细胞瘤随机试验中的对照药物，而贝伐珠单抗因其影像学缓解、水肿控制和皮质类固醇节省效应在某些临床环境中被使用。然而，PFS或影像学缓解的改善并未一致地转化为OS获益，且抗血管生成治疗效应的解释因潜在假性缓解而进一步复杂化。最近的综述和证据综合强调了现有治疗方案的异质性、试验人群和终点的变异性，以及复发性或难治性胶质母细胞瘤仍缺乏明确优选方案。仅使用传统成对荟萃分析难以解释证据基础。大多数随机试验评估一种实验性策略与有限对照方案的比较，且常用方案之间的直接头对头比较仍然稀缺。网络荟萃分析可以在共同的统计分析框架内整合直接和间接证据，允许同时比较多种干预措施。先前的网络荟萃分析尝试比较复发或难治性胶质母细胞瘤的方案；然而，合格标准、治疗节点定义、统计框架和治疗排序方法的差异可能影响相对疗效的解释。此外，包括regorafenib的GBM AGILE平台试验数据在内的更近期随机证据，进一步支持使用透明且临床可解释的框架进行更新综合的必要性。因此，本研究系统回顾了复发性或难治性胶质母细胞瘤的随机证据，并使用频率学派网络荟萃分析比较治疗策略。主要疗效结局为PFS、OS和ORR。治疗排序使用P评分（SUCRA的频率学派类似物）进行总结，并与效应估计值、95%置信区间、网络结构和基础证据的局限性一起解释。
**2 材料与方法**
**2.1 文献检索与合格标准**
本系统评价和网络荟萃分析按照PRISMA网络荟萃分析扩展声明进行并报告，同时考虑了PRISMA 2020声明和PRISMA-S扩展以实现文献检索的透明报告。综述方案于2026年5月18日在PROSPERO注册（CRD420261398465）。注册在文献检索开始后但在综述和网络荟萃分析完成前完成。系统检索了PubMed、Web of Science和Cochrane Library，从建库至2026年4月。检索策略结合了数据库特定的控制词汇（如适用）以及与疾病、复发状态、治疗干预和随机试验设计相关的自由文本术语，包括胶质母细胞瘤、高级别胶质瘤、复发、难治、复发、进展、贝伐珠单抗、洛莫司汀、免疫治疗、靶向治疗、放疗、肿瘤治疗电场和随机对照试验。检索词根据每个数据库的语法和索引结构进行了调整。还手动筛选了合格研究和相关综述的参考文献列表以识别额外记录。完整的检索策略，包括数据库特定的检索字符串，在补充方法中提供。如果随机对照试验符合以下标准，则合格：成人复发性或难治性胶质母细胞瘤患者，或主要由胶质母细胞瘤组成的复发性高级别胶质瘤人群；比较两种或多种活性治疗策略、标准治疗方案或安慰剂对照方案；并提供无进展生存期（PFS）和/或总生存期（OS）的风险比（HR），或允许计算客观缓解率（ORR）比值比（OR）的缓解数据。排除综述、病例报告、单臂研究、观察性研究、研究方案、儿科研究、临床前或转化研究，以及无可提取充分数据的会议摘要。当多份报告描述了重叠的患者人群时，使用具有最完整疗效数据集、最长相关随访或最适合预先指定结局数据的报告。
**2.2 结局与数据提取**
预先指定的疗效结局为PFS、OS和ORR。PFS和OS作为时间-事件结局处理，并使用HR进行总结。ORR定义为完全缓解或部分缓解的患者比例，根据原始试验中报告的缓解标准，主要采用Macdonald标准或神经肿瘤学缓解评估（RANO）标准。由于胶质瘤的缓解评估标准随时间演变，影像学缓解和进展的解释基于每项原始研究报告的定义；更近期的RANO 2.0建议为成人胶质瘤的缓解评估提供了更新的框架，但并未统一适用于本综述中包含的较早期试验。两名研究人员独立使用预定义的数据提取表提取研究水平信息。提取的变量包括第一作者、发表年份、研究阶段、疾病背景、治疗线数、干预组、对照组、样本量、可用的分子信息、主要终点、PFS的HR、OS的HR以及ORR的事件数和总数。对于每个随机组，还记录了原始组标签、活性治疗成分、对照类型、基于生物标志物的合格性以及网络荟萃分析中使用的标准化治疗节点。此组水平映射在表1中呈现，以确保每个干预和对照的分类可追溯到原始试验报告。当可用时，还收集了分子和生物标志物相关变量，包括MGMT启动子甲基化状态、IDH突变状态和EGFRvIII表达，因为这些因素可能影响预后、治疗合格性以及复发胶质母细胞瘤治疗效应的解释。对于同时包含新诊断和复发胶质母细胞瘤队列的试验，仅提取复发疾病队列的数据（如可用）。当HR未直接报告时，从已发表的可用数据中估计，或在可行时使用已建立的方法从已发表的Kaplan–Meier曲线重建。对于ORR，提取每个治疗组中达到完全或部分缓解的患者数量和可评估患者总数，以计算OR。研究人员之间的分歧通过讨论或咨询第三名研究人员解决。
**2.3 偏倚风险评估**
使用Cochrane随机试验偏倚风险评估工具评估纳入随机试验的偏倚风险，该工具评估随机序列生成、分配隐藏、参与者和人员盲法、结局评估盲法、不完整结局数据、选择性报告和其他潜在偏倚来源。每个领域被判断为低、高或不清楚偏倚风险。尽管已开发修订版RoB 2工具用于评估随机试验中的偏倚，但本综述使用了基于领域的Cochrane工具，因为它与纳入试验中可用的报告结构相对应，并允许在不同时期进行的试验之间进行一致评估。最近的方法学研究也指出，RoB 2可能提供更详细的评估，但在实践中可能具有挑战性且资源密集。两名研究人员独立进行偏倚风险评估。任何差异首先通过讨论解决，未解决的争议通过咨询第三名研究人员裁决。偏倚风险评估用于将治疗效应和排序的可靠性和可解释性置于背景中，但没有任何研究仅因偏倚风险判断而被排除。
**2.4 统计分析**
对每个疗效结局分别进行频率学派网络荟萃分析。PFS和OS使用HR及95% CI，ORR使用OR及95% CI。先验选择随机效应模型，因为预期试验间存在显著的临床和方法学异质性。未考虑共同效应模型，因为它假设在异质性试验人群和治疗环境中存在单一的治疗效应。未呈现预测区间，因为网络稀疏且许多直接比较由单一试验提供信息，导致可靠估计治疗效应预期分布的信息有限。使用R软件进行分析，主要使用netmeta包。治疗节点主要根据每个随机组实际接受的活性治疗成分定义。含有相同活性药物的单药治疗，当剂量、方案、给药途径或整体治疗策略没有临床显著差异时，被分配到同一节点。联合治疗方案与其组成单药治疗保持为独立节点；例如，贝伐珠单抗、洛莫司汀和贝伐珠单抗联合洛莫司汀被表示为不同节点。方案不因属于同一广义治疗类别而合并。原始试验组标签及其对应的标准化网络节点在表1中报告。基于生物标志物的合格性被视为人群特征而非独立的药理学节点。例如，rindopepimut联合贝伐珠单抗根据其活性治疗成分进行分类，而对EGFRvIII阳性肿瘤患者的限制被单独记录，并在可传递性和普适性评估中考虑。同样，含安慰剂的对照方案根据接受的活性治疗进行分类；因此，安慰剂加贝伐珠单抗被映射到贝伐珠单抗节点。多组和平台试验保留其原始研究身份，以便共享同一对照组比较不视为独立研究。对于使用复杂对照描述（包括医生选择化疗或平台试验对照）的试验，原始试验组标签和分析中使用的节点均在表1中明确报告。该方法允许读者评估每个节点分配的临床适当性，并提高网络结构的可重复性。可传递性假设通过检查纳入试验和直接比较中潜在治疗效应修饰因素的分布进行临床评估。考虑的因素包括复发线数、既往贝伐珠单抗或洛莫司汀暴露、基线体能状态、缓解评估标准、MGMT启动子甲基化状态、IDH突变状态、EGFRvIII表达、基于生物标志物的合格性和治疗背景。未进行正式亚组分析和网络荟萃回归，因为这些变量报告不完整且不一致，亚组特异性比较估计值很少可用，且几个潜在效应修饰因素与个体治疗节点密切相关。对于图形展示，构建治疗网络，节点代表干预措施，边代表直接比较。节点大小反映分配给每种治疗的患者数量，线条粗细反映直接比较证据的数量。治疗排序使用P评分进行总结。较高的P评分表示网络内相对位置更有利。然而，P评分被视为描述性和探索性测量，不被解释为统计学显著性或临床证明优越性的证据。P评分图作为探索性视觉总结呈现，仅与相应的森林图、效应估计值、95% CI、样本量和直接证据数量一起解释。因此，治疗排序仅在考虑相应效应估计值、95% CI、样本量和基础证据精确度后才进行解释。分别对PFS、OS和ORR网络评估全局不一致性。鉴于稀疏的网络结构和有限的闭合环数量，未呈现局部节点拆分分析。全局不一致性评估结果在补充表S1中报告。由于几个比较由有限的直接证据支持，未使用比较调整漏斗图正式评估小样本效应和发表偏倚。
**3 结果**
**3.1 研究选择**
研究选择过程如图1所示。通过数据库检索共识别919条记录，包括PubMed 409条、Cochrane Library 108条和Web of Science 402条。通过手动筛选参考文献列表和其他相关来源识别了6条额外记录。去除重复后，剩余214条记录进行标题和摘要筛选。其中，183条记录被排除，因为它们不符合预先指定的合格标准，包括非随机研究、非复发疾病背景、非胶质母细胞瘤人群、综述、方案、临床前研究或没有相关疗效结局的报告。随后评估了31篇全文文章的合格性。7篇文章在全文审查后被排除，包括5项研究缺乏足够可用的数据用于效应量估计，以及2项单臂或病例系列设计研究。最终，24项研究被纳入定性综合。其中，19项研究为至少一个PFS、OS或ORR的定量网络荟萃分析贡献了数据，而5项研究未进行定量综合，因为它们缺乏可分析数据用于预先指定的结局或未连接到主要治疗网络。
**3.2 纳入研究特征**
纳入的试验涵盖了在复发胶质母细胞瘤中使用或测试的几种主要治疗方法，包括抗血管生成治疗、烷化剂化疗、多靶点酪氨酸激酶抑制剂、免疫检查点抑制、基于疫苗的免疫治疗、肿瘤治疗电场、基因治疗联合贝伐珠单抗以及再程放疗联合贝伐珠单抗。含贝伐珠单抗和洛莫司汀的方案作为证据网络中的主要对照或基础方案，总结于表1。大多数试验主要纳入首次复发的患者，尽管几项研究也纳入了接受二线或更晚期治疗的患者，这增加了既往治疗暴露和疾病进程的异质性。分子特征，包括MGMT启动子甲基化状态、IDH突变状态和EGFRvIII表达，在研究中报告不完整。这限制了进行生物标志物分层分析的能力，并可能影响治疗排序的解释，特别是对于基于生物标志物的方案，如rindopepimut联合贝伐珠单抗，该方案在EGFRvIII阳性复发胶质母细胞瘤中进行了评估。较早期试验中分子表征的不完整也相关，因为当代胶质母细胞瘤分类和临床解释越来越依赖整合分子诊断，特别是IDH状态。尽管19项研究为定量网络荟萃分析贡献了数据，但一些多组试验贡献了多个治疗比较；因此，表1总结了证据网络中包括的治疗比较。为了提高治疗节点构建的透明度，表1还呈现了原始随机组标签和分析中使用的相应标准化网络节点。大多数治疗组根据其命名的活性成分直接映射。联合方案保留为独立节点，含安慰剂的方案根据接受的活性治疗进行分类，基于生物标志物的合格性独立于治疗节点身份进行记录。对于多组、医生选择和平台试验比较，原始组描述与分配的网络节点一起保留，以使分类过程明确。使用纳入研究中可用的试验水平特征进行了可传递性假设的结构化临床评估。在一般疾病背景水平上，试验大致可比，因为它们主要纳入既往标准治疗后复发性或难治性胶质母细胞瘤的成人患者。大多数研究主要纳入首次复发患者，并要求相对保留的基线体能状态，支持网络内间接比较的整体临床合理性。然而，几个潜在的治疗效应修饰因素在试验间存在差异或报告不完整。一些研究纳入了在第二次或更晚复发时接受治疗的患者，且既往贝伐珠单抗或洛莫司汀暴露未一致报告或允许。体能状态合格阈值存在差异，影像学结局主要使用Macdonald或RANO标准进行评估。分子可比性也有限，因为较早期试验中MGMT启动子甲基化和IDH突变状态经常未报告，而基于rindopepimut的治疗在EGFRvIII阳性人群中专门评估。因此，可传递性假设在整体复发胶质母细胞瘤疾病背景水平上被认为大致合理，但无法为每个间接比较完全验证。涉及生物标志物选择人群、晚期治疗背景和影像学缓解结局的比较因此应谨慎解释。
**3.3 网络结构与一致性评估**
治疗网络如图2所示。贝伐珠单抗和洛莫司汀构成了证据网络中的两个主要对照节点。贝伐珠单抗单药治疗直接与纳武利尤单抗和多种基于贝伐珠单抗的联合方案相连，包括rindopepimut联合贝伐珠单抗、贝伐珠单抗联合再程放疗、贝伐珠单抗联合达沙替尼、贝伐珠单抗联合卡铂、贝伐珠单抗联合伏立诺他、贝伐珠单抗联合trebananib、VB-111联合贝伐珠单抗以及基于ERC1671的方案。洛莫司汀作为另一个中心对照，直接与西地尼布、西地尼布联合洛莫司汀、基于galunisertib的方案、enzastaurin、regorafenib、肿瘤治疗电场和贝伐珠单抗联合洛莫司汀相连。贝伐珠单抗和洛莫司汀的中心作用使得能够在广泛治疗策略之间进行间接比较，但也表明许多相对治疗效应依赖于这些中心对照，而非所有活性方案之间的广泛直接头对头证据。全局不一致性检验未发现PFS、OS或ORR存在统计学显著的不一致性，p值分别为0.3127、0.3482和0.8735。全局不一致性p值在补充表S1中提供。然而，由于证据网络稀疏且几个治疗比较由有限的直接证据支持，这些检验可能没有足够的能力检测中等程度的不一致性。此外，网络结构高度依赖于贝伐珠单抗和洛莫司汀作为中心对照节点，许多间接估计因此通过这些治疗而非由多个独立闭合环支持。因此，非显著的全局不一致性检验应解释为未检测到统计学显著的不一致性，而非网络一致性的确定性确认。
**3.4 偏倚风险评估**
整体和研究水平偏倚风险评估如图3所示。大多数纳入研究在随机序列生成、不完整结局数据和选择性报告方面被判断为低偏倚风险。然而，几项试验中分配隐藏和盲法程序报告不充分。此外，开放标签设计在实施和检测偏倚领域导致了不清楚或高风险。这些判断的潜在影响因结局而异。开放标签设计、结局评估者盲法不完整以及影像学评估程序的变化可能对PFS和ORR的影响大于OS。因为PFS和ORR依赖于影像学解释和疾病评估的时间点，这些结局可能特别容易受到检测偏倚的影响，尤其是在含贝伐珠单抗方案的试验中。相比之下，OS是一个更客观的终点，尽管它仍可能受到交叉和后续治疗的影响。评估基于Cochrane随机试验偏倚风险评估工具。
**3.5 无进展生存期**
在PFS分析中，使用洛莫司汀作为参考治疗。PFS森林图和P评分排序分别如图4A和4B所示。与洛莫司汀相比，贝伐珠单抗联合洛莫司汀与疾病进展或死亡风险统计学显著降低相关（HR=0.57，95% CI：0.40–0.80）。贝伐珠单抗联合伏立诺他、贝伐珠单抗联合再程放疗、rindopepimut联合贝伐珠单抗、贝伐珠单抗联合达沙替尼、贝伐珠单抗联合卡铂、西地尼布联合吉非替尼、西地尼布联合洛莫司汀、肿瘤治疗电场和贝伐珠单抗单药治疗的HR均低于1.0，但其95% CI跨越了1.0。在评估的治疗中，贝伐珠单抗联合伏立诺他具有最高的数值P评分（P-score=0.7672），其次是贝伐珠单抗联合洛莫司汀（P-score=0.7566）、贝伐珠单抗联合再程放疗（P-score=0.7012）、rindopepimut联合贝伐珠单抗（P-score=0.7002）和贝伐珠单抗联合达沙替尼（P-score=0.6471）。然而，与洛莫司汀相比，贝伐珠单抗联合伏立诺他的估计效应无统计学显著性（HR=0.50，95% CI：0.19–1.33）。相比之下，贝伐珠单抗联合洛莫司汀具有第二高的数值P评分，并且是与洛莫司汀相比唯一与统计学显著PFS获益相关的方案。因此，P评分排序应视为描述性，而非贝伐珠单抗联合伏立诺他更优的证据。为了评估结果的稳健性，进行了排除每组少于20例患者试验的敏感性分析。相应的森林图和P评分排序分别如补充图1a和1b所示。与洛莫司汀相比，贝伐珠单抗联合洛莫司汀仍然与疾病进展或死亡风险统计学显著降低相关（HR=0.58，95% CI：0.34–0.97）。贝伐珠单抗联合伏立诺他（HR=0.51，95% CI：0.14–1.89）、贝伐珠单抗联合再程放疗（HR=0.59，95% CI：0.17–2.06）、rindopepimut联合贝伐珠单抗（HR=0.59，95% CI：0.16–2.17）、贝伐珠单抗联合达沙替尼（HR=0.65，95% CI：0.18–2.30）、贝伐珠单抗联合卡铂（HR=0.75，95% CI：0.21–2.63）、西地尼布联合洛莫司汀（HR=0.76，95% CI：0.35–1.63）、肿瘤治疗电场（HR=0.81，95% CI：0.39–1.70）、贝伐珠单抗单药治疗（HR=0.81，95% CI：0.30–2.20）和regorafenib（HR=0.94，95% CI：0.55–1.60）的HR均低于1.0，但其95% CI跨越了1.0。相比之下，贝伐珠单抗联合trebananib、西地尼布、enzastaurin、纳武利尤单抗和VB-111联合贝伐珠单抗的HR高于1.0，且95% CI也跨越了1.0。在敏感性分析中，贝伐珠单抗联合伏立诺他再次具有最高的数值P评分（P-score=0.7738），其次是贝伐珠单抗联合洛莫司汀（P-score=0.7631）、贝伐珠单抗联合再程放疗（P-score=0.7073）、rindopepimut联合贝伐珠单抗（P-score=0.7061）和贝伐珠单抗联合达沙替尼（P-score=0.6524）。尽管如此，贝伐珠单抗联合伏立诺他的效应估计值仍然无统计学显著性（HR=0.51，95% CI：0.14–1.89），而贝伐珠单抗联合洛莫司汀仍然与改善的PFS显著相关。相对数值排序基本未变，但不应被解释为比较优越性的证据。西地尼布联合吉非替尼不再包括，因为相应的Brown 2016试验被排除。
**3.6 总生存期**
在OS分析中，使用贝伐珠单抗作为参考治疗，因为它是证据网络中的中心对照；这一分析选择不应被解释为已建立生存优越性的证据。OS森林图和P评分排序分别如图5A和5B所示。与贝伐珠单抗相比，评估的治疗均未显示出死亡风险的统计学显著差异，因为所有95% CI均跨越了1.0。Rindopepimut联合贝伐珠单抗显示出最大的死亡风险数值降低（HR=0.53，95% CI：0.23–1.21），其次是regorafenib（HR=0.79，95% CI：0.33–1.90）、肿瘤治疗电场（HR=0.91，95% CI：0.33–2.45）、贝伐珠单抗联合伏立诺他（HR=0.93，95% CI：0.39–2.23）、贝伐珠单抗联合达沙替尼（HR=0.98，95% CI：0.46–2.10）和贝伐珠单抗联合再程放疗（HR=0.98，95% CI：0.49–1.96）。尽管这些治疗的HR低于1.0，但其95% CI跨越了1.0。相比之下，西地尼布（HR=1.51，95% CI：0.53–4.25）、贝伐珠单抗联合trebananib（HR=1.46，95% CI：0.66–3.21）、enzastaurin（HR=1.26，95% CI：0.46–3.46）、西地尼布联合洛莫司汀（HR=1.21，95% CI：0.43–3.42）、VB-111联合贝伐珠单抗（HR=1.20，95% CI：0.59–2.45）、贝伐珠单抗联合卡铂（HR=1.18，95% CI：0.56–2.49）、洛莫司汀（HR=1.05，95% CI：0.52–2.12）、纳武利尤单抗（HR=1.04，95% CI：0.52–2.08）、贝伐珠单抗联合洛莫司汀（HR=1.04，95% CI：0.44–2.49）和西地尼布联合吉非替尼（HR=1.02，95% CI：0.27–3.94）的HR高于1.0，但这些差异均未达到统计学显著性。Rindopepimut联合贝伐珠单抗在OS方面具有最高的数值P评分（P-score=0.8746），其次是regorafenib（P-score=0.7082）、肿瘤治疗电场（P-score=0.6011）、贝伐珠单抗联合伏立诺他（P-score=0.5727）和贝伐珠单抗联合再程放疗（P-score=0.5436）。然而，与贝伐珠单抗相比，这些治疗均未显示出统计学显著的OS获益，因为所有相应的95% CI均跨越了1.0。因此，这些P评分结果代表探索性的相对排序，而非已证明的生存优越性证据。为了评估结果的稳健性，进行了排除每组少于20例患者试验的敏感性分析。相应的森林图和P评分排序分别如补充图2a和2b所示。在贝伐珠单抗与任何保留治疗之间未观察到OS的统计学显著差异。Rindopepimut联合贝伐珠单抗仍然与最大的死亡风险数值降低相关（HR=0.53，95% CI：0.23–1.21），其次是regorafenib（HR=0.79，95% CI：0.33–1.90）、肿瘤治疗电场（HR=0.91，95% CI：0.33–2.45）、贝伐珠单抗联合伏立诺他（HR=0.93，95% CI：0.39–2.23）、贝伐珠单抗联合达沙替尼（HR=0.98，95% CI：0.46–2.10）和贝伐珠单抗联合再程放疗（HR=0.98，95% CI：0.49–1.96）。然而，所有这些估计值的95% CI均跨越了1.0。在敏感性分析中，rindopepimut联合贝伐珠单抗保留了最高的数值P评分（P-score=0.8801），其次是regorafenib（P-score=0.7119）、肿瘤治疗电场（P-score=0.6031）、贝伐珠单抗联合伏立诺他（P-score=0.5744）和贝伐珠单抗联合再程放疗（P-score=0.5450）。尽管这些治疗的相对顺序保持不变，但均未显示出相对于贝伐珠单抗有统计学显著性的OS优势。因此，数值排序的稳定性不应被解释为比较疗效的确认。西地尼布联合吉非替尼不再包括，因为相应的Brown 2016试验被排除。
**3.7 客观缓解率**
在ORR分析中，使用贝伐珠单抗作为参考治疗。ORR森林图和P评分排序分别如图6A和6B所示。与贝伐珠单抗相比，评估的治疗均未显示出客观缓解率的统计学显著改善。相比之下，纳武利尤单抗与客观缓解几率显著降低相关（OR=0.28，95% CI：0.14–0.57）。贝伐珠单抗联合卡铂（OR=2.32，95% CI：0.66–8.17）、贝伐珠单抗联合洛莫司汀（OR=1.80，95% CI：0.59–5.47）、西地尼布联合吉非替尼（OR=1.53，95% CI：0.18–12.72）、ERC1671联合方案加贝伐珠单抗（OR=9.00，95% CI：0.37–220.93）、galunisertib（OR=2.20，95% CI：0.08–60.26）、rindopepimut联合贝伐珠单抗（OR=2.00，95% CI：0.62–6.49）和VB-111联合贝伐珠单抗（OR=1.34，95% CI：0.76–2.38）的OR高于1.0，但其95% CI跨越了1.0。贝伐珠单抗联合达沙替尼（OR=0.52，95% CI：0.20–1.32）、贝伐珠单抗联合trebananib（OR=0.70，95% CI：0.11–4.36）、西地尼布（OR=0.75，95% CI：0.15–3.79）、西地尼布联合洛莫司汀（OR=0.87，95% CI：0.17–4.33）、enzastaurin（OR=0.27，95% CI：0.04–1.64）、galunisertib联合洛莫司汀（OR=0.63，95% CI：0.02–19.94）、洛莫司汀（OR=0.41，95% CI：0.12–1.41）、regorafenib（OR=0.63，95% CI：0.07–5.75）和肿瘤治疗电场（OR=0.63，95% CI：0.13–3.00）的OR低于1.0，但其95% CI也跨越了1.0。ERC1671联合方案加贝伐珠单抗在ORR方面具有最高的数值P评分（P-score=0.8894），其次是贝伐珠单抗联合卡铂（P-score=0.7860）、贝伐珠单抗联合洛莫司汀（P-score=0.7582）、rindopepimut联合贝伐珠单抗（P-score=0.7539）和galunisertib（P-score=0.6931）。然而，基于ERC1671的方案效应估计值非常不精确且无统计学显著性（OR=9.00，95% CI：0.37–220.93），且支持性试验每个治疗组仅纳入4例患者。因此，其高P评分不应被解释为已建立疗效或优越性的证据。为了评估结果的稳健性，进行了排除每组少于20例患者试验的敏感性分析。相应的森林图和P评分排序分别如补充图3a和3b所示。在敏感性分析中，与贝伐珠单抗相比，无保留治疗显示出客观缓解率的统计学显著改善，而纳武利尤单抗仍然与客观缓解几率显著降低相关（OR=0.28，95% CI：0.14–0.57）。贝伐珠单抗联合卡铂（OR=2.32，95% CI：0.66–8.17）、贝伐珠单抗联合洛莫司汀（OR=1.80，95% CI：0.59–5.47）、galunisertib（OR=2.20，95% CI：0.08–60.26）、rindopepimut联合贝伐珠单抗（OR=2.00，95% CI：0.62–6.49）和VB-111联合贝伐珠单抗（OR=1.34，95% CI：0.76–2.38）的OR均高于1.0，但其95% CI跨越了1.0。同样，贝伐珠单抗联合达沙替尼（OR=0.52，95% CI：0.20–1.32）、贝伐珠单抗联合trebananib（OR=0.70，95% CI：0.11–4.36）、西地尼布（OR=0.75，95% CI：0.15–3.79）、西地尼布联合洛莫司汀（OR=0.87，95% CI：0.17–4.33）、enzastaurin（OR=0.27，95% CI：0.04–1.64）、galunisertib联合洛莫司汀（OR=0.63，95% CI：0.02–19.94）、洛莫司汀（OR=0.41，95% CI：0.12–1.41）、regorafenib（OR=0.63，95% CI：0.07–5.75）和肿瘤治疗电场（OR=0.63，95% CI：0.13–3.00）的OR低于1.0，95% CI也跨越了1.0。在排除每组少于20例患者的试验后，贝伐珠单抗联合卡铂具有最高的数值P评分（P-score=0.8222），其次是贝伐珠单抗联合洛莫司汀（P-score=0.7964
