《Heliyon》：AI-aided neuroimaging for the diagnosis of Alzheimer's disease: A concise review of recent studies
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痴呆和由阿尔茨海默病（AD）引起的认知障碍在全球老年人群中常见。AD的诊断基于临床评估、神经心理学评估工具、生物标志物以及影像学模式，如脑磁共振成像（MRI）和正电子发射断层扫描（PET）。由于抗淀粉样蛋白单克隆抗体最近被引入用于AD，早期诊断对于及时启动治疗
痴呆和由阿尔茨海默病（AD）引起的认知障碍在全球老年人群中常见。AD的诊断基于临床评估、神经心理学评估工具、生物标志物以及影像学模式，如脑磁共振成像（MRI）和正电子发射断层扫描（PET）。由于抗淀粉样蛋白单克隆抗体最近被引入用于AD，早期诊断对于及时启动治疗至关重要。为了满足诊断需求和监测治疗相关副作用，日益复杂的影像技术已被开发并整合到临床实践中。尽管取得了这些进展，但在多个时间点有效整合多模态数据仍然是临床实践中的一个主要障碍。近年来，人工智能（AI）通过自动化决策、诊断、患者监测等方式在许多方面使医疗保健受益。特别是在痴呆和AD领域，将AI工具应用于通过神经影像学收集的数据，在诊断过程和患者监测方面取得了显著进展。本叙述性综述审查了近期将深度学习方法应用于常用诊断性神经影像技术的研究，重点关注AD的早期阶段及其诊断。研究人员强调了这些方法的优势和局限性，从而提供了当前AI在诊断性神经影像学中实施的概述。研究人员还提出了未来研究的方向，以克服当前使用工具的限制，并进一步推进AD的早期诊断和治疗。
本综述论文主体部分包括引言、神经影像诊断技术概述、AI在诊断性神经影像中的应用、用于神经影像分析的深度学习模型、未来方向以及结论。以下是对各章节内容的学术性总结。
**1 引言**
认知障碍在老年人群中表现为一系列状况，从正常衰老和/或主观认知下降（SCD）到轻度认知障碍（MCI）及不同阶段（轻度、中度、重度）的痴呆。痴呆患病率在全球随人口老龄化而上升，2019年全球约5500万，预计到2050年将增至1.39亿。MCI的诊断依据客观认知测试中的一个或多个认知领域损害，患者通常保持日常生活独立性，每年有10-15%的风险进展为痴呆。痴呆诊断需存在至少两个认知领域的损害，并伴有功能衰退。阿尔茨海默病（AD）是痴呆最常见原因，占60-70%，其风险因素包括高龄、女性性别、低教育水平、头部创伤史、心血管因素、家族史及APOE ε4基因型。临床检查包括病史采集、认知筛查（如简易精神状态检查（MMSE）和蒙特利尔认知评估（MoCA））及神经心理学评估。磁共振成像（MRI）可发现神经退行性改变（如萎缩模式）、血管病变等，而氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描（FDG-PET）可测量区域脑葡萄糖代谢，用于鉴别AD与其他痴呆类型。AD的病理特征为细胞外淀粉样斑块和细胞内tau缠结，常用的病理框架为A（淀粉样蛋白）-T（tau）-N（神经退行性变）评分。脑脊液（CSF）生物标志物（如Aβ42/Aβ40比值、磷酸化tau p-tau181和p-tau217）和血浆生物标志物（如p-tau217）在诊断中日益重要。淀粉样蛋白PET可确认AD诊断，但斑块在认知正常个体中也可能存在。2024年阿尔茨海默病协会修订标准进一步强调生物标志物驱动的生物学定义。近年来，疾病修饰治疗（如抗淀粉样蛋白单克隆抗体Lecanemab和Donanemab）已获FDA批准，适用于早期AD，但需监测淀粉样蛋白相关影像异常（ARIA）。早期检测对及时治疗至关重要，而多模态数据的整合对临床医生构成巨大挑战。人工智能（AI）和深度学习有望整合复杂数据集，提供更精确、及时的诊断和监测。本叙述性综述聚焦于AI在老年人认知障碍诊断性神经影像中的应用，特别是AD早期阶段（包括MCI），主要基于MRI和PET模态，排除其他类型痴呆和脑电图（EEG）等。
**2 神经影像诊断技术概述**
神经影像学的进展推动了神经认知科学的发展。临床上常用的非侵入性技术包括MRI和PET。脑MRI凭借高软组织对比度成为金标准，可显示神经退行性过程并排除非退行性病变。MRI用于研究结构参数如灰质和白质改变、脑体积变化和皮质萎缩。功能MRI（fMRI）通过映射功能连接和激活模式补充结构信息。CT基于X射线衰减，适用于快速评估脑梗死和出血，但在痴呆检查中MRI更具信息量。PET具有高分子特异性，可分析病因，检测神经递质功能障碍、异常神经活动和突触损失，并通过葡萄糖代谢率（FDG-PET）评估代谢功能，还可评估治疗效果。弥散张量成像（DTI）研究白质束的微观结构完整性，评估参数包括分数各向异性（FA）和平均弥散度（MD）。神经影像分析通常包括三个核心过程：分割、配准和分类。分割将脑图像划分为不同区域，自动分割可区分正常组织（白质、灰质、脑脊液）和异常组织。深度学习（如卷积神经网络（CNN）和U-Net）显著提高了分割的自动化程度和准确性，nnU-Net作为U-Net变体可自适应调整配置。配准是跨不同受试者、模态和时间点对齐脑图像的关键步骤，深度学习模型（如基于CNN的变形估计）提高了精度和效率。分类将图像或区域归类为健康或疾病状态，传统方法如高斯混合模型（GMM）和深度学习CNN均能达到高准确率，有利于早期检测和诊断精度。生成模型（如生成对抗网络（GAN））提供了合成缺失解剖结构或纵向扫描的潜力，以解决数据集中的常见缺失问题。
**3 AI在诊断性神经影像中的应用**
过去十年，AI特别是深度学习（DL）在认知障碍诊断中取得进展。四种主要DL模型被应用于神经影像：CNN、循环神经网络（RNN）、GAN和自编码器（AE）。大多数研究依赖阿尔茨海默病神经影像学倡议（ADNI）数据集。
CNN是最常用的前馈模型，适用于目标检测、图像分割、分类和预测。简化CNN应用于单次横断面脑MRI，可达到99%准确率区分AD与对照，以及75%准确率区分稳定MCI和转化MCI，但模型未纳入MRI以外的生物标志物。高级架构如密集连接CNN结合注意力机制（CAM-CNN）在结构MRI中达到97.35%准确率。提出的“2D冠状-10”方法通过排列十个冠状切片为网格，结合ECAResNet269模型和数据不平衡缓解策略，达到74%平衡准确率，速度比传统3D模型快4.2倍。对于fMRI数据，由于fMRI是四维（4D）数据（三维空间加一维时间），CNN通常处理2D或3D图像，因此需特殊处理。2D CNN在DTI和fMRI中分别达到87.30%和82.54%准确率，多模态（DTI和fMRI）达到92.06%。3D CNN计算强度大但准确率更高。PET图像也可用CNN分析，如集成六个CNN分类器进行AD、早期MCI和晚期MCI的三分类，加权概率集成方法提高了准确率。
RNN提供短期记忆，适用于处理时间序列数据，如预测疾病进展。RNN变体包括长短期记忆（LSTM）、门控循环单元（GRU）、双向门控循环单元（BGRU）和双向长短期记忆（BiLSTM）。3D CNN结合LSTM网络处理fMRI，CNN分析脑结构，LSTM处理时间动态，平均准确率达96.4%。4D CNN模型评估了认知障碍的四个阶段，准确率达93%。CNN-LSTM混合模型在AD vs MCI、MCI vs对照、AD vs对照等分类中表现优异。2D CNN与RNN（GRU）结合应用于PET切片，AD vs正常对照（NC）准确率91.2%，MCI vs NC准确率78.9%。3D CNN处理体积FDG-PET数据，通过贝叶斯优化自动调整超参数，并使用迁移学习（InceptionV3和ResNetV2）解决样本量有限问题。
GAN作为生成模型，由生成器和判别器组成，用于合成缺失MRI数据、跨模态合成（如从结构MRI生成PET图像）以及数据增强。时间递归GAN（TR-GAN）通过递归连接生成未来MRI会话，使AD/对照/MCI分类准确率提高3.61%，稳定MCI/进展MCI分类提高4%。张量训练高阶池化半监督学习GAN（THS-GAN）在AD vs对照、AD vs MCI、MCI vs对照中分别达到95.92%、85.71%和89.29%准确率。多方向感知GAN（MP-GAN）能有效评估不同AD严重程度，但存在训练不稳定和模式崩溃问题。循环一致GAN（CycleGAN）用于PET图像数据增强。
AE具有无监督方法和三层结构（编码器、解码器、隐藏层），用于降维、去噪和图像重建。深度AE（DAE）通过分析fMRI平均时间序列，在MCI vs对照分类中达到81%准确率。
**4 用于神经影像分析的深度学习模型**
该章节描述了专门开发的深度学习模型，用于分析神经影像数据，解决诊断、预后和分析挑战。
**4.1 预测和追踪疾病进展的模型**
PPAD（预测AD进展）和AD-NET是分析结构MRI数据的深度学习模型。PPAD和PPAD-自动编码器使用RNN架构，将年龄视为电子健康记录中不规则就诊之间的时间标记，预测MCI向AD的转化，在ADNI和NACC数据集上表现出高敏感性和F2分数。AD-NET采用鲁棒的迁移学习，不仅提取特征，还转移年龄相关知识作为替代生物标志物，增强AD预测准确性，优于其他八种分类方法。
**4.2 神经影像组织分割和病变检测的模型**
DEEPMIR整合多种MRI模态（T2加权、磁敏感加权成像（SWI）和定量磁敏感图（QSM））检测脑微出血（CMB）和非出血性铁沉积。DEEPMIR通过改进U-Net架构，增加分辨率层，适应小病变检测，在CMB检测中达到0.84-0.88灵敏度和0.40-0.59精确度。多模态MRI数据特别是QSM显著提高了检测精度。
**4.3 监测神经退行性进展和结构变化的模型**
DeepSymNet基于体素级结构MRI，采用端到端学习，捕捉与AD进展相关的细微神经解剖变化，在区分认知正常个体和MCI患者方面表现良好，并利用epsilon逐层传播算法可解释关键脑区域（如颞上回）。ResNet在结构MRI分析中用于诊断和追踪神经退行性进展，三维适应版本提高了早期AD检测准确率，与LSTM结合的混合模型进一步提升了性能。
**5 未来方向**
**5.1 AI在AD诊断中的应用**
深度学习架构正重塑神经影像分析。CNN在组织分割和疾病分类中实现高精度，RNN在建模疾病进展方面表现优越。视觉Transformer（ViT）架构和混合CNN-Transformer方法正被越来越多地采用，以捕捉复杂3D神经影像数据中的局部特征和长程依赖。
**5.2 弥合数据与泛化差距**
GAN用于跨模态合成和插补解决数据稀缺问题，但保真度和临床验证仍受限。弥合“泛化差距”的未来方向包括“Sim-to-Real”迁移策略、脑影像基础模型（如多器官血管分割模型）以及扩散概率模型和流模型等先进生成模型。但生成模型可能“平滑”稀有病理特征，合成数据尚不能替代高质量纵向患者数据的收集。
**5.3 医生、患者与算法的三元关系**
联邦学习（FL）框架允许在多机构数据集上训练鲁棒模型，同时保护患者隐私。临床AI中需坚持“人机回环”模型以避免自动化偏差；消费者AI中患者使用大语言模型（LLM）可能导致“信任差距”和冲突。需要平衡先进技术、医疗信任和开放沟通。
**5.4 可解释AI用于认知下降预测**
未来研究应优先考虑模型可解释性，如Grad-CAM++生成可解释热图，识别驱动诊断的关键脑区域（如海马萎缩）。模型应超越二元诊断，提供定量时间-进展估计，并整合多模态数据（纵向神经影像、液体生物标志物、遗传风险评分）实现主动筛查。模型如PPAD和AD-NET将年龄和就诊间隔作为时间特征。在晚期AD阶段，Disease2Vec将多模态患者数据编码为低维嵌入空间，构建树状疾病进展图谱。AI分期工具结合神经影像、CSF生物标志物和认知评分，实现了与专家临床分期高度一致（Kappa=0.90），但依赖多模态数据在临床中获取困难。
**6 结论**
随着AD全球患病率上升，早期诊断对及时治疗至关重要。综述指出，深度学习架构（CNN、RNN、GAN、AE）通过自动化脑组织分割、图像配准和疾病分类，正在变革神经影像分析。CNN擅长层次化特征提取，RNN有效建模时间动态和预测进展，GAN通过跨模态合成解决数据稀缺。专业模型通过利用年龄作为替代生物标志物或整合多模态数据检测细微病理特征（如脑微出血）增强临床实用性。近期进展从传统CNN和RNN转向视觉Transformer和混合模型，通过生成模型和联邦学习克服数据稀缺和泛化差距。三元关系要求“人机回环”框架。未来需要可解释AI和多模态整合，将不透明模型转变为透明临床伙伴，实现主动筛查和精确纵向预测。
