《Frontiers in Neurology》：Triple-M syndrome after immune checkpoint inhibitors: a systematic review of cases—early recognition is critical to survival
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研究人员进行了一项系统综述，纳入截至2025年7月发表的相关病例报告和病例系列，旨在描述接受免疫检查点抑制剂（ICIs）治疗后出现三重-M综合征（肌炎、心肌炎和重症肌无力重叠）患者的临床特征、诊断结果、治疗及预后。该综合征通常在治疗开始后早期发生，表现为快速进
研究人员进行了一项系统综述，纳入截至2025年7月发表的相关病例报告和病例系列，旨在描述接受免疫检查点抑制剂（ICIs）治疗后出现三重-M综合征（肌炎、心肌炎和重症肌无力重叠）患者的临床特征、诊断结果、治疗及预后。该综合征通常在治疗开始后早期发生，表现为快速进展且异质性的特征，包括眼部及延髓症状、肌肉受累和心脏表现；由于常规检查敏感性低、抗体阳性率多变，以及高级检查可行性有限，诊断常具挑战性，因此临床怀疑至关重要。高剂量皮质类固醇是最常用的一线治疗，常联合静脉注射免疫球蛋白（IVIg）或血浆置换（PLEX），但部分病例中类固醇单药治疗与临床恶化相关；新兴疗法，包括靶向单克隆抗体和下一代免疫调节剂，有潜力提供更快速有效的疾病控制。总体预后较差，呼吸衰竭、严重并发症和治疗中断后肿瘤进展的发生率高。三重-M综合征是一种严重且未被充分认识的并发症，需要早期诊断和及时的多学科管理，未来需进一步研究以改进诊断策略、优化治疗，同时保留肿瘤学获益。
1 引言
自2011年ipilimumab获批用于治疗转移性黑色素瘤以来，靶向免疫系统而非肿瘤细胞的理念引发了肿瘤学对不可治愈恶性肿瘤治疗范式的转变。过去十年中，针对细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）、程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）及其配体（PD-L1）的单克隆抗体取得了显著进展，治疗适应症得以扩展。尽管癌症治疗取得显著进展，内源性免疫耐受机制的破坏可能触发过度失控的免疫反应，从而促进自身免疫表现的发生。这些治疗特异性毒性，称为免疫相关不良事件（irAEs），可累及任何器官或系统。根据CTCAE（不良事件通用术语标准，5.0版），接受抗CTLA-4治疗的患者中严重或危及生命的irAEs（≥3级）总体发生率为20%–38%，接受抗PD(L)-1药物者为10%–20%，而接受抗CTLA-4/PD-1联合治疗者高达48%–59%。通常，抗CTLA-4药物相关的irAEs呈剂量依赖性，更常累及皮肤、胃肠道或内分泌系统，而抗PD-1药物的毒性似乎呈剂量非依赖性。影响患者是否出现免疫相关毒性、症状严重程度及受累器官的因素仍不明确，具体的潜在致病机制也知之甚少。受累组织的组织学常显示广泛淋巴细胞浸润和坏死。越来越多证据表明B细胞也在这些毒性的发病机制中发挥重要作用，因为在免疫检查点抑制剂（ICIs）相关的多种疾病中检测到自身抗体，包括甲状腺炎、重症肌无力（MG）/肌炎和脑炎。神经系统免疫相关不良事件（N-irAEs）在接受ICIs治疗的患者中报道发生率为0.5%–2.2%，可累及神经系统的任何部分。三重-M综合征（肌炎、心肌炎和MG）是一种极为罕见的重叠综合征，其特征为心脏和骨骼肌以及神经肌肉接头的同步或序贯受累。其流行病学、临床表现和诊断结果的信息主要来自文献综述和病例报告。此外，尚缺乏针对三重-M综合征的既定治疗指南，该综合征虽罕见，但发病率和死亡率高。因此，研究人员系统综述并总结了文献中报道的所有病例。
2 方法
系统综述按照PRISMA（系统综述和荟萃分析优先报告条目）建议进行。纳入标准包括：(i) 病例报告或病例系列；(ii) 接受ICIs治疗；(iii) 随后发生三重-M综合征（MG、肌炎和心肌炎）作为ICI治疗的并发症；(iv) 排除合理的其他诊断。根据PICOS模型，参与者为接受ICIs的肿瘤患者，干预措施为ICI给药，对照不适用（因纳入文献未提供对照数据），结局为三重-M综合征的存在，研究设计包括病例报告和病例系列。研究人员于2025年7月15日检索PubMed、Web of Science和Scopus数据库，检索2011年至检索日期间的同行评审文献，检索字符串为：“(checkpoint inhibitor OR immune checkpoint inhibitor OR ICI OR anti-pd1 OR nivolumab OR pembrolizumab OR anti-pdl1 OR atezolizumab OR avelumab OR durvalumab OR anti-ctla4 OR ipilimumab) AND ((myasthenia gravis OR myasthenia OR MG OR neuromuscular junction disorder) AND (myositis OR myocarditis OR overlap syndrome OR IM3OS))”。数据提取由两名作者独立进行，并使用Rayyan软件。偏倚风险和质量评估采用JBI检查表进行。
3 结果
3.1 研究筛选
通过文献检索共识别534条记录，未通过参考文献列表发现额外研究。去重后，筛选377篇论文的标题和摘要，基于预定义PICOS标准选择178篇进行全文筛选。最终纳入60篇文章（共93例患者）。
3.2 纳入研究质量
50篇病例报告中，44篇获得完美评分（8/8），6篇得分为7/8，总体平均分7.88。10篇病例系列中，1篇获得完美评分（10/10），2篇评分最低（3/10），总体平均分6.7。
3.3 临床特征
患者多为男性（64.4%），平均年龄67.8岁。最常见症状为眼部表现（71%）、延髓症状（59%）、心脏表现（16%）和新发肌痛/无力（69%）。肌酸激酶（CPK）升高见于96.8%患者，肌钙蛋白升高见于89.2%。多数患者接受抗PD-1或PD-L1（PD-(L)1）药物治疗（单药73例，联合19例）。毒性通常在首次输注后中位21天出现。主要肿瘤诊断包括黑色素瘤（32例）、肾细胞癌（12例）和胸腺瘤（10例）。
3.4 血清学与神经生理学
75例测试患者中，50例（66.7%）抗乙酰胆碱受体（AChR）抗体阳性，24例（32%）血清阴性。抗横纹肌抗体（抗titin和抗ryanodine受体）在22例测试中18例阳性。神经生理学检查：37例患者行肌电图（EMG），最常见表现为肌源性模式（24例）；25例行重复神经刺激，9例（36%）出现递减反应。
3.5 二级检查
3.5.1 高级影像学
少数患者接受神经影像学检查，包括8例肌肉MRI和13例心脏MRI。常见发现为肌肉水肿和晚期钆增强。心脏MRI根据2008年修订版Lake Louise标准，7例确诊心肌炎。
3.5.2 组织学
23例患者行组织学检查，包括心内膜心肌活检、肌肉活检或尸检，均显示淋巴细胞浸润（以CD3+为主，CD8/CD4比例升高）和坏死改变。
3.6 治疗与预后
所有患者均接受高剂量静脉皮质类固醇，81.7%接受额外治疗（IVIg、PLEX或胸腺球蛋白）。单药治疗（仅皮质类固醇）11例，死亡率72.7%；升级治疗66例，死亡率43.9%；初始联合治疗16例，死亡率25.0%。总体死亡率约44%，呼吸衰竭发生率48.4%。幸存者中，11例出现神经系统后遗症，9例随后出现肿瘤进展。
4 讨论
4.1 临床特征
数据表明男性及存在自身免疫疾病患者对神经肌肉毒性更易感，但女性出现严重延髓症状的风险更高。三重-M综合征症状多样，早期易被忽视，临床病程常快速进展。眼部症状（上睑下垂和复视）最常见，且较非ICI相关MG疲劳性更低。延髓起病比例高于非ICI相关MG（59% vs. 21-23%）。呼吸功能不全常为多因素所致。心肌炎临床明显者仅15例，诊断具有挑战性。多数ICI相关毒性在治疗早期出现，中位时间21天。黑色素瘤为最常见基础恶性肿瘤，胸腺瘤病例数也较高。
4.2 血清学与神经生理学
抗AChR抗体阳性率低于非ICI相关MG（66.7% vs. 80-90%），提示ICI相关MG的诊断主要依赖临床。抗横纹肌抗体阳性率较高但样本量小。床边电生理检查实施频率低，最常见为肌源性模式。重复神经刺激阴性率高，进一步支持诊断主要依赖临床，一线检查敏感性有限。
4.3 高级影像学与组织病理学
二级检查仅在少数病例中进行，因患者临床不稳定且病情快速进展而受限。MRI对早期肌肉水肿敏感，应特别关注眼外肌。心脏超声常显示左心室射血分数保留。活检证实免疫介导的炎症基础，但侵入性及时间限制使其在急性期不实用。
4.4 治疗与预后
高剂量皮质类固醇为最常用一线治疗，但单药治疗可能导致肌无力症状加重，18例出现恶化，死亡率55.5%。升级治疗和初始联合治疗死亡率分别为43.9%和25.0%。起效慢的传统免疫抑制剂可能不适用，起效快的单克隆抗体（如infliximab、tocilizumab）可能更合适。补体抑制剂和FcRn抑制剂也提供治疗前景。三重-M综合征预后差，呼吸衰竭难逆转，死亡率近50%。类固醇单药治疗需谨慎，建议严重病例立即启动联合治疗。ICI通常停用，但停用后部分患者出现肿瘤进展。
5 结论
三重-M综合征诊断困难，因认识不足、临床表现异质、重症患者有创检查可行性受限及常用诊断工具敏感性不足。未来需寻找敏感可靠的生物标志物。临床怀疑时，应谨慎使用高剂量皮质类固醇单药治疗，因其可能诱发肌无力危象。起效快的靶向治疗可能更合适。随着诊断和治疗策略改进，风险分层可允许特定患者继续免疫治疗。
