《Frontiers in Immunology》：Roles of IL-34 in neurological diseases: neuroprotection, inflammatory regulation, and myeloid plasticity
编辑推荐：
白细胞介素-34（IL-34）是一种脑内富集的细胞因子，也是集落刺激因子-1受体（CSF-1R）的组织限制性配体，在小胶质细胞的发育、存活和功能特化中发挥重要作用。越来越多的证据表明，IL-34在中枢和周围神经系统疾病中均出现表达失调，不仅通过CSF-1R，还
白细胞介素-34（IL-34）是一种脑内富集的细胞因子，也是集落刺激因子-1受体（CSF-1R）的组织限制性配体，在小胶质细胞的发育、存活和功能特化中发挥重要作用。越来越多的证据表明，IL-34在中枢和周围神经系统疾病中均出现表达失调，不仅通过CSF-1R，还通过包括TREM2、Syndecan-1（SDC-1）和PTP-ζ在内的非经典受体发挥多效性作用。在生理条件下，IL-34主要由中枢和周围神经系统中的神经元组成性产生。然而，在病理状态下，其细胞来源发生动态扩展：在中枢神经系统（CNS）疾病中，IL-34主要来源于应激神经元和反应性星形胶质细胞；而在周围神经系统（PNS）疾病中，其在受损感觉神经元、卫星胶质细胞和反应性施万细胞中显著上调。IL-34参与调控CNS中的驻留胶质细胞，而来自周围免疫紊乱的证据表明，它也可能在病理条件下影响浸润性髓系细胞的适应。在本综述中，研究人员重点阐述了IL-34及其受体网络对CNS驻留细胞、周围胶质细胞和周围免疫细胞的多种效应，特别关注支持其在神经保护与炎症放大中双重作用的现有数据。研究人员综合了关于IL-34在髓系重编程中作用的最新发现，特别是在协调转录和功能表型转换方面。尽管现有文献提供了将IL-34与这些转录变化联系起来的证据，但其在代谢和表观遗传重塑中的作用仍是一个新兴领域。此外，本文总结的研究发现可能有助于评估靶向IL-34相关通路是否可用于神经发育性、神经退行性、脑血管和周围神经病变的治疗干预。
**1 引言**
IL-34于2008年被发现，是集落刺激因子-1受体（CSF-1R）的第二种配体。与CSF-1相比，IL-34的表达具有显著的组织特异性，其在脑和皮肤中的水平尤其升高。在中枢神经系统（CNS）中，IL-34主要由大脑皮层、海马和纹状体等区域的神经元产生，对维持局部小胶质细胞的数量和稳态具有重要作用。CSF-1R在CNS中几乎专一性表达于小胶质细胞。IL-34与CSF-1R的结合亲和力与CSF-1相当或略高，这种亲和力差异可能导致下游信号动力学的改变和CSF-1R的偏向性激活，从而在CNS特定区域产生不同的小胶质细胞表型。小胶质细胞的增殖和激活是阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）和脑小血管病（CSVD）等神经退行性疾病的标志。
**2 IL-34的生物学特征与受体**
2.1 IL-34的基因定位与结构
IL-34由位于人类16号染色体16q22.1上的IL34基因编码，翻译为222个氨基酸的前体蛋白。结构上，IL-34是一种分泌性糖蛋白，组装成非共价同源二聚体，采用四螺旋束型细胞因子折叠。其翻译后糖基化被认为支持正确折叠并延长配体持久性，从而有利于在组织微环境中维持持续的受体结合。
2.2 IL-34及其受体
2.2.1 IL-34与CSF-1R
在生理条件下，CSF-1R是CNS驻留小胶质细胞中IL-34信号的主要轴。CSF-1R单等位基因功能丧失突变可导致成人发病的白质脑病伴轴突球体和色素胶质细胞（ALSP）。IL-34结合促进CSF-1R二聚化和受体自磷酸化，触发包括JAK-STAT、PI3K-Akt、MAPK（如ERK1/2和JNK）以及NF-κB在内的细胞内信号级联，协调增殖、存活、分化、迁移和细胞因子产生等关键髓系细胞行为。由于CSF-1R在中枢和周围组织中广泛表达，选择性调节CNS免疫面临挑战，而靶向在CNS中表达模式更受限的IL-34可能提供更具特异性的方法，但其有效递送仍受血脑屏障（BBB）限制。
2.2.2 IL-34与TREM2
髓样细胞上表达的触发受体2（TREM2）在髓系细胞中作为主要的免疫调节枢纽。TREM2依赖的IL-34信号主要在细胞应激、脂质积累和组织损伤相关条件下出现。TREM2通过衔接蛋白DAP12（TYROBP）传递信号，随后传播下游PI3K、AKT和mTOR信号，协调小胶质细胞吞噬、脂质代谢和存活，并促进疾病相关小胶质细胞（DAM）表型的获得。近期研究将TREM2确定为IL-34的新型受体。在CNS中，神经元来源的IL-34结合小胶质细胞上的TREM2，通过减弱NLRP3炎症小体激活和减少促炎细胞因子产生来发挥神经保护作用，但该通路在其他神经疾病中的功能后果仍不明确。
2.2.3 IL-34与SDC-1（CD138）
Syndecan-1（SDC-1）可能主要作为依赖情境的共受体而非独立的信号受体，是一种跨膜硫酸乙酰肝素蛋白聚糖。在类风湿关节炎（RA）中，SDC-1介导的协同信号增强CSF-1R磷酸化，通过上调GLUT1、HIF-1α和c-MYC将促炎巨噬细胞转向糖酵解，最终加剧滑膜炎症和骨侵蚀。然而，该轴的研究仅限于外周炎症，其在CNS神经炎症中的调节作用仍不确定。
2.2.4 IL-34与PTP-ζ
PTP-ζ是另一种非经典IL-34受体，表达于神经前体细胞、神经元和胶质细胞群中。IL-34与PTP-ζ之间的相互作用可通过paxillin和灶性粘附激酶（FAK）的酪氨酸磷酸化诱导信号级联，抑制特定细胞类型的运动性、克隆原性和增殖，但其信号通路和生物学功能仍不清楚。
总之，受体可用性、细胞表型、糖胺聚糖依赖的配体呈递和炎症微环境共同决定了IL-34的信号偏好及其效应是保护性还是有害的。
**3 IL-34在炎症细胞因子网络中的地位**
现有证据表明，IL-34参与复杂的炎症网络，其表达和生物活性受周围细胞因子动态调节。IL-34既响应炎症刺激，又在诱导后通过CSF-1R依赖的信号调节下游免疫细胞激活。在CNS中，IL-34通常需要并发的炎症信号（包括TNF-α、IL-1β或损伤相关分子模式（DAMPs））才能引发完全的促炎激活。许多报道的IL-34与炎症介质之间的关联反映的是双向反馈相互作用而非简单的因果关系，IL-34应被视为动态细胞因子网络中依赖情境的组成部分。
**4 IL-34在CNS中的表达模式与功能**
IL-34和CSF-1在时间表达、区域分布和细胞来源方面存在显著差异。IL-34在前脑结构中富集，主要来源于发育中前脑回路中的兴奋性神经元。IL-34的遗传或抗体介导的缺失会降低小胶质细胞密度和稳态标志物TMEM119的表达，同时增加溶酶体标志物CD68和异常的突触吞噬。此外，由血管周壁龛细胞产生的IL-34对成年期边界相关巨噬细胞的维持至关重要，IL-34缺失导致BAMs显著丢失并与脑血管动力学改变相关。
**5 神经系统疾病中的小胶质细胞与巨噬细胞**
5.1 小胶质细胞在神经退行性疾病中的作用
在病理条件下，小胶质细胞被激活并聚集于神经损伤部位，伴随显著形态和转录变化，其形态从分支状向阿米巴样转变，这些疾病特异性表型统称为DAM。在AD中，Aβ与Toll样受体4（TLR4）结合激活小胶质细胞，TREM2激活后可促进小胶质细胞迁移、吞噬和存活，IL-34也可作为TREM2配体。小胶质细胞激活具有双重作用：急性激活增强吞噬能力以减少Aβ积累，而长期激活则触发促炎级联反应促进神经毒性。在PD中，激活的小胶质细胞在黑质致密部（SNpc）大量表达，NF-κB表达水平升高，激活的小胶质细胞还可通过分泌IL-1α、TNF和C1q诱导A1型星形胶质细胞参与神经元死亡。在MS中，小胶质细胞在早期脱髓鞘损伤中通过清除髓鞘碎片和支持少突胶质细胞前体细胞（OPC）分化参与组织修复，但慢性持续激活可能促进神经退行性变。在ALS中，疾病早期激活的小胶质细胞具有抗炎保护作用，但随着疾病进展，错误折叠蛋白促进损伤相关分子模式信号释放，激活促炎胶质反应级联加速运动神经元损伤。施万细胞在ALS中表现出脱髓鞘和髓鞘再生障碍。
5.2 小胶质细胞在脑血管疾病中的作用
在缺血性卒中（IS）后，小胶质细胞快速经历形态和功能重塑，其反应表现出高度异质性和情境依赖性，包括损伤响应、炎症、吞噬、免疫调节和修复等连续功能状态。在CSVD中，脑微血管功能障碍导致慢性白质缺血性损伤，伴随持续的小胶质细胞激活。TREM2受体代表脑出血和缺血性损伤期间小胶质细胞适应的重要调节因子，增强的TREM2信号可抑制过度炎症反应、减少细胞凋亡并改善神经功能结局。
**6 IL-34调节的小胶质细胞与髓系细胞生物学**
6.1 巨噬细胞与小胶质细胞可塑性：髓系重编程范式
随着单细胞RNA测序和多组学分析的发展，经典的M1/M2极化模型被认为大大简化了髓系生物学的复杂性。巨噬细胞和小胶质细胞占据一系列动态的、依赖情境的功能状态连续体，髓系重编程的概念已逐渐取代经典极化范式，强调由组织来源环境信号指导的多种功能状态之间的可逆转换。
6.2 IL-34与髓系细胞免疫代谢重编程中的潜在作用
IL-34不仅作为营养因子，还作为组织来源的指导性信号，通过协调转录、代谢和表观遗传网络调节来编排髓系细胞重编程。在胃肠道移植物抗宿主病（GI-GVHD）中，肠上皮细胞来源的IL-34将浸润性巨噬细胞重编程为APOE依赖的耐受性表型。在CNS相关环境中，IL-34与CSF-1主要提供脑特异性CSF-1R信号指导巨噬细胞向小胶质样身份转化。遗传-环境编程模型提出，谱系决定转录因子和表观遗传景观持续受脑源性营养信号影响，IL-34可能通过持续的CSF-1R依赖信号参与染色质相关程序调节，但将IL-34与特定表观遗传修饰直接联系的证据仍然缺乏。
**7 IL-34在神经系统疾病中的研究**
7.1 IL-34在AD中的作用
IL-34在AD中的效应并非内在具有神经保护或有害作用，而是取决于疾病阶段、受体可用性、小胶质细胞功能状态和炎症环境。在早期或代偿阶段，IL-34可能通过支持小胶质细胞存活、增殖和功能适应促进保护性反应，增强Aβ清除能力。然而随着AD进展，持续的IL-34信号可能不再促进有益适应，反而加剧Aβ积累、tau过度磷酸化和神经炎症。CSF-1R和TREM2并非对立通路，其相对激活和与局部微环境的相互作用决定IL-34信号的功能结局。人类脑组织研究表明IL-34可能表现出比动物实验更强的促炎效应，并可能减弱Aβ清除。
7.2 IL-34在PD中的作用
IL-34作为PD中神经炎症的情境依赖性调节因子，可增强小胶质细胞对炎症刺激的敏感性并放大下游炎症输出。IL-34应被视为双向炎症网络的组成部分，抑制基质金属蛋白酶-8（MMP-8）可减少IL-34相关炎症反应并改善运动缺陷。
7.3 IL-34在MS中的作用
IL-34不太可能作为MS中的主要致病驱动因子，而是作为髓系细胞稳态的情境依赖性调节因子。在EAE模型中，中和IL-34对疾病发作或严重程度无显著影响，而抑制CSF-1或CSF-1R则显著减少疾病进展，提示IL-34可能在维持小胶质细胞身份和组织稳态方面发挥更突出作用。
7.4 IL-34在脑血管疾病中的作用
在IS急性期，循环IL-34水平显著升高并与梗死体积和神经功能缺损正相关，可作为独立预后生物标志物。在慢性阶段，IL-34持续失调与不良神经结局和认知功能下降相关。在CSVD中，较高循环IL-34水平与甘油三酯-葡萄糖指数和胰岛素抵抗呈正相关，但在血管性痴呆（VaD）患者中血清IL-34水平降低，反映疾病进展中IL-34生物学的阶段依赖性变化。
7.5 其他神经系统疾病
在亨廷顿病（HD）中，突变型亨廷顿蛋白激活IKKβ信号促进神经元IL-34表达，加速小胶质细胞驱动的纹状体退行性变。在西尼罗河病毒（WNV）感染模型中，IL-34支持的小胶质细胞扩增为补体标记的突触清除提供细胞底物。在ALS中，IL-34在运动轴突退行性变期间显著上调，主要由去神经支配的施万细胞（GFAP
+/isolectin
+）产生，通过旁分泌作用于神经内膜CSF-1R
+单核细胞/巨噬细胞。在神经病理性疼痛模型中，IL-34通过ERK、NF-κB和JAK2/STAT3信号促进巨噬细胞增殖和炎症介质释放，IL-34-CSF-1R-JAK2/STAT3通路是治疗可及的非神经元回路。在胶质母细胞瘤中，肿瘤来源的IL-34支持免疫抑制性髓系细胞扩增，通过iNOS和CD39/CD73介导的腺苷信号抑制抗肿瘤T细胞反应。
**8 讨论**
IL-34作为髓系细胞可塑性的情境依赖性调节因子，而非统一有益或有害的细胞因子。IL-34不仅维持小胶质细胞存活，还塑造驻留和募集的髓系细胞如何解释组织来源的应激信号。在AD中，当小胶质细胞仍具备有效吞噬、溶酶体处理和炎症消退能力时IL-34可能有益，而在以持续TNF-α和IL-1β暴露、脂质超载和炎症小体启动为特征的组织环境中，同一信号可能维持适应不良的慢性激活但功能低效的髓系细胞群。IL-34可能通过CSF-1R激活PI3K-AKT、MAPK、STAT和NF-κB等通路间接参与表观遗传重编程，IL-34驱动的糖酵解、线粒体功能或乳酸产生变化可能塑造小胶质细胞的表观遗传许可性。未来研究应更多关注IL-34被诱导的条件、参与受体组合以及反应细胞的代谢和染色质状态，这对确定在不同神经疾病中调节IL-34的治疗策略至关重要。
