《Reaction Chemistry and Engineering》：Optimized continuous flow Vorbrüggen coupling for synthesis of environmentally improved fluoroquinolonesOpen Access
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为了解决氟喹诺酮抗生素的环境持久性及其对抗菌素耐药性（AMR）的影响，研究人员开发了新型环境友好型设计氟喹诺酮衍生物，其结合了可裂解连接体，能够降解为抗菌活性降低的产物。然而，这些化合物的合成受到关键Vorbrüggen C–N偶联步骤的限制，该步骤在采用化学
为了解决氟喹诺酮抗生素的环境持久性及其对抗菌素耐药性（AMR）的影响，研究人员开发了新型环境友好型设计氟喹诺酮衍生物，其结合了可裂解连接体，能够降解为抗菌活性降低的产物。然而，这些化合物的合成受到关键Vorbrüggen C–N偶联步骤的限制，该步骤在采用化学计量比的SnCl4的常规间歇条件下表现出重现性差、可扩展性有限以及安全性问题。在此，研究人员报告了在Cip-hemi合成平台内开发连续流Vorbrüggen C–N偶联的研究。对替代路易斯酸的筛选确定Cu(OTf)2为有效催化剂，可在催化条件下提供高转化率。工艺优化表明，温度、停留时间、管径尤其是反应浓度对于抑制沉淀引起的反应器堵塞至关重要。停留时间可缩短至1 min而不损失性能，且反应成功放大至5 g规模，实现了高达1498 g L?1 h?1的时空产率。这项工作表明，连续流工艺为环境改良型氟喹诺酮衍生物合成中的关键转化提供了稳健且更易扩展的解决方案。
各类活性药物成分（APIs）在全球地表水中被广泛检测到，其在环境中的持久性导致积累并产生不良生态效应。对于抗生素而言，这一问题尤为严峻，水生环境中长期暴露于亚致死浓度会促进抗菌素耐药性（AMR）的出现，对全球公共卫生构成重大威胁。因此，植根于绿色化学原则的“环境友好型设计”概念作为一种解决策略日益受到关注，通过将生命周期终点属性整合到分子设计阶段来提供长期解决方案。Leder及其合作者将最广泛使用的氟喹诺酮类药物环丙沙星重新设计为更具环境亲和性的分子Cip-hemi，用可水解的连接体替代了N1位置持久的环丙基基团。然而，在该合成路线中，C–N偶联步骤成为主要瓶颈。尽管在小规模下产率良好，但放大至克级规模屡次失败。该反应具有强放热性，且处理四氯化锡极具挑战性，会释放发烟氯化氢气体，存在安全隐患。因此，亟需开发一种更安全、可扩展的合成工艺。
为解决上述问题，研究人员开展了连续流Vorbrüggen C–N偶联反应的开发与优化研究。通过系统筛选更安全的路易斯酸，确定了三氟甲磺酸铜（Cu(OTf)2）作为有效且可持续的替代催化剂。在催化条件下，该反应表现出高活性。通过精细优化停留时间、温度和反应浓度等关键工艺参数，建立了一套高效的连续流工艺，成功将反应放大至5 g规模，分离产率达75%，时空产率高达1498 g L
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?1。该研究不仅克服了传统间歇工艺重现性差和安全性低的问题，也为环境改良型氟喹诺酮衍生物合成中的关键转化提供了稳健且易于扩展的解决方案，具有重要的工业应用价值，该研究成果发表在《Reaction Chemistry and Engineering》上。
研究人员主要运用了连续流化学（在微反应器或管式反应器中连续进行化学反应的技术）进行反应工艺开发。首先采用间歇模式对多种三氟甲磺酸盐类路易斯酸进行催化活性筛选，评估其在催化条件下的转化效率。随后构建连续流反应系统，通过调节温度、流速与反应物浓度等参数抑制产物沉淀引发的反应器堵塞。在此基础上，进一步优化管径与停留时间以实现工艺强化，并结合常规分离纯化技术完成克级规模的放大合成验证。
Results and discussion
研究人员首先针对常规化学计量比SnCl4工艺的安全与操作缺陷，在间歇模式下对多种路易斯酸进行了筛选。结果表明，三氟甲磺酸钪（Sc(OTf)3）和Cu(OTf)2表现出优异的催化活性。考虑到铜的自然丰度带来的经济与可持续性优势，研究人员选择Cu(OTf)2进行后续优化。在构建连续流体系时，研究发现催化条件下产物以中性形式存在，溶解度降低并导致反应器堵塞。通过提高反应温度和流速，成功维持了产物在溶液中的状态，实现了近乎完全的转化。为了进一步规模化，研究人员将反应浓度降至0.1 M并采用更大管径的管道，有效解决了堵塞问题。最终，停留时间缩短至1 min且未损失性能，成功实现5 g规模的放大合成，且后处理过程有效除去了大部分铜催化剂。与现有文献中的间歇法和微波法相比，该连续流系统的体积产率接近1500 g L
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?1，显著优于传统方法。
总结讨论与翻译研究结论
在本研究中，研究人员开发了一种连续流Vorbrüggen反应，以克服Cip-hemi合成路线中采用化学计量比SnCl4的间歇偶联反应放热且重现性差的局限性。通过对更安全、更易处理的路易斯酸进行系统筛选，确定Cu(OTf)2为一种有效且可持续的替代品。重要的是，该路易斯酸在催化条件下表现出高活性。通过仔细优化包括停留时间、温度和反应浓度在内的关键工艺参数，建立了一套高效的连续流工艺。新开发的连续流工艺成功放大至克级规模（5 g），突显了其可扩展潜力。
