《Journal of Cereal Science》：Folate Biofortification in Cereals: Integrating Multi-Scale Metabolic Regulation and Predictive Breeding
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•叶酸积累涉及多层次代谢调控。•代谢缓冲限制谷物叶酸增强。•环境响应性重塑谷物叶酸积累。•人工智能辅助育种支持预测性谷物生物强化。引言叶酸是必需的水溶性 B 族维生素，由蝶啶环、对氨基苯甲酸（p-ABA）和变链长多谷氨酸尾组成（图 1）。四氢叶酸（THF）的 N5 和/或 N
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叶酸积累涉及多层次代谢调控。
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代谢缓冲限制谷物叶酸增强。
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环境响应性重塑谷物叶酸积累。
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人工智能辅助育种支持预测性谷物生物强化。
引言
叶酸是必需的水溶性 B 族维生素，由蝶啶环、对氨基苯甲酸（p-ABA）和变链长多谷氨酸尾组成（图 1）。四氢叶酸（THF）的 N5 和/或 N10 位置可以连接各种氧化的单碳单位，如甲基、甲酰基和亚甲基，使其成为单碳代谢辅因子的核心作用。大多数哺乳动物不能从头合成叶酸，必须从膳食来源或补充剂中获取。叶酸普遍摄入不足会增加神经管缺陷、心血管疾病和认知能力下降的风险（Sobral et al., 2024）。天然叶酸广泛分布于绿叶蔬菜、动物肝脏和酵母中，主要以 5-甲基四氢叶酸（5-MTHF）和 5-甲酰四氢叶酸（5-FTHF）的还原形式存在（Campos-Gimenez et al., 2018）。然而，它们在大米、玉米、小麦和土豆等主要谷物中的含量不足，无法确保人类每日膳食叶酸摄入量。此外，天然叶酸极不稳定，暴露在强光、高温或酸性处理下容易降解（Liang et al., 2022）。这些内在限制，包括低内源含量与极端加工不稳定性的结合，严重限制了谷物中天然叶酸的有效膳食贡献。
尽管合成叶酸强化已大幅减少了许多人群的叶酸缺乏症，但关于未代谢叶酸积累和长期代谢后果的担忧，激发了人们对增强谷物中天然叶酸的日益增长的兴趣。尽管经过数十年的研究，实现稳定且可预测的叶酸生物强化仍然具有挑战性。与许多相对线性的代谢性状不同，叶酸积累受高度互联的调控网络控制，涉及前体生物合成、单碳通量分布、叶酸周转与补救、光呼吸代谢、亚细胞区室化以及环境响应性。因此，由于代谢缓冲、反馈调控以及互联通路间的通量竞争，对单个生物合成基因的操纵往往会产生依赖于背景的结果。
为了克服这些限制，叶酸生物强化策略正逐步从经验性的单基因干预向系统级代谢协调演变。代谢工程、CRISPR 介导的基因组编辑、代谢通量分析、多组学整合和预测性育种技术的最新进展，大大增强了剖析和操纵叶酸调控网络的能力。同时，环境调节、高通量表型分析和可解释人工智能（AI）开始能够预测动态农业条件下叶酸的积累。在本综述中，我们总结了叶酸代谢和生物强化领域的最新进展，特别强调多尺度调控协调。本综述没有将叶酸增强视为孤立的代谢操纵，而是提出了一个整合代谢协调、环境调控和跨多个生物学尺度的预测性育种的系统指导框架（图 2）。我们进一步强调了当前强化策略背后的机制约束，并提出未来的进步可能取决于跨代谢、遗传、环境调控和谷物育种的预测性和系统指导整合。
章节片段
叶酸生物合成途径的调控靶点
植物中的叶酸生物合成途径发生在三个独立的细胞区室中（图 3）：细胞质用于蝶呤生物合成，质体用于 p-ABA 生物合成，线粒体用于 6-羟甲基 -7,8-二氢蝶呤焦磷酸（HMDHP-P2）和 p-ABA 缩合以及 THF 的多谷氨酸化（Gorelova et al., 2019）。植物细胞在细胞质中生物合成蝶呤前体 6-羟甲基 -7,8-二氢蝶呤（HMDHP）。蝶呤分支始于鸟苷三磷酸（GTP）从
叶酸强化策略
叶酸生物强化受多个互联调控层的限制，包括前体可用性、代谢稳态、反馈调控、光呼吸单碳通量和亚细胞区室化。因此，有效的生物强化策略应被视为针对代谢调控不同层次的协调努力。基于这些调控层级，当前策略可以在概念上分为前体增强，
迈向预测性和系统指导的叶酸生物强化
传统的叶酸生物强化策略主要依赖于对单个基因或环境因素的经验优化。然而，叶酸积累受跨多个生物学尺度的高度互联的代谢和调控网络控制。这种复杂性推动了向预测性和系统指导的生物强化转变，其中基因组变异、代谢状态、环境输入和表型输出被整合到统一的分析
结论
本综述强调，谷物叶酸强化策略正逐步从单基因操纵向系统级代谢协调演变。现有方法，包括传统育种、代谢工程、基因组编辑和农艺干预，已显示出巨大的潜力。然而，它们的有效性通常受到代谢权衡、通路瓶颈、依赖基因型反应以及在田间条件下验证有限的限制
CRediT 作者贡献声明
关秀萍：撰写 – 审查与编辑，撰写 – 初稿。郭新波：撰写 – 审查与编辑，撰写 – 初稿，概念化
未引用参考文献
Debora 等人，2015 年；Nor A'azizam 等人，2024 年。
利益冲突声明
作者声明，他们没有已知的竞争财务利益或个人关系，这些关系可能影响了本论文中报告的工作。
资助
这项工作得到了 SCUT-CHUNLY 联合实验室计划 的支持，项目编号（YM20240101-T01）。资助机构在研究设计、数据收集、分析、数据解释、手稿撰写或出版决定中未发挥作用。
利益冲突声明
? 作者声明，他们没有已知的竞争财务利益或个人关系，这些关系可能影响了本论文中报告的工作。
关秀萍 | 郭新波
