静息肌肉交感神经活动（MSNA）是否与高海拔的外周或脑血管血流动力学相关？一项回顾性分析

《Experimental Physiology》：Is resting muscle sympathetic nerve activity related to peripheral or cerebrovascular haemodynamics at high altitude? A retrospective analysis

　　

高海拔低氧引发了多种深刻的生理反应，包括肌肉交感神经活动（MSNA）的显著增加；然而，这种增强的MSNA与心血管和脑血管血流动力学之间的关联在低地人群和土著高海拔人群中仍不清楚。研究人员假设，在高海拔，静息MSNA将与低地人群（n=26）以及夏尔巴人（n=8）和安第斯人（n=23）土著高海拔人群的静息心血管和脑血管血流动力学相关。数据来自对尼泊尔（2016年；5050米）和秘鲁（2018年；4300米）两次独立高海拔考察的回顾性分析。研究人员通过桡神经或腓神经微神经电图评估静息MSNA，并测量外周血氧饱和度（SpO₂）、心率（HR）、平均动脉压（MAP）、肱动脉（BA）血流量和内皮功能，以及颈内动脉（ICA）和椎动脉（VA）的直径、速度和血流量。静息MSNA与血管血流动力学表现出有限的、人群特异性的关联。低地人群显示出最一致的关系，包括MSNA与心率、VA直径和血流量、以及ICA速度的正相关，而夏尔巴人和安第斯人高海拔人群则几乎没有显示出与MSNA的系统性或脑血管关联。在所有人群中，未观察到MSNA与SpO₂、BA血流量或内皮功能之间的关系。敏感性分析证实，大多数方向性关系在移除有影响力的参与者后仍稳健，尽管一些关联，包括夏尔巴人中MSNA与BA血流量的负相关，有所减弱。这些数据强调，单次时间点的静息MSNA对这些特定人群在高海拔的心血管和脑血管血流动力学可能具有有限的预测价值；然而，鉴于横断面样本量较小，这些数据应谨慎解释。

**论文解读：高海拔下静息肌肉交感神经活动与外周及脑血管血流动力学的关系——一项回顾性分析**

**研究背景与问题**

高海拔低氧环境引发一系列生理适应，其中肌肉交感神经活动（MSNA）显著增加（可达海平面的2-3倍），被认为有助于对抗低氧诱导的血管舒张、维持平均动脉压（MAP）。然而，这种持续的交感兴奋对心血管和脑血管血流动力学的具体影响尚不明确。先前研究提示，静息MSNA与MAP的关系在健康年轻人中较弱，可能因心输出量与总外周阻力的代偿调节所致；而急性交感神经活动变化可影响外周动脉内皮功能，但慢性交感兴奋对静息血流动力学的影响仍存争议。在脑血管方面，交感神经支配丰富，但其对脑血流（CBF）的调节作用存在分歧，高海拔下的交感阻滞并未改变静息CBF，提示交感神经在慢性低氧下的作用可能有限。此外，不同高海拔土著人群——如夏尔巴人（Sherpa）和安第斯人（Andean）——经历了数千年独特的遗传适应，在氧输送策略上存在差异（夏尔巴人维持血管功能，安第斯人依赖血红蛋白浓度升高，但易患慢性高山病并伴有血管功能受损和交感活动增强）。因此，本研究旨在探讨高海拔下静息MSNA（爆发频率和幅度）与心血管及脑血管血流动力学之间的关联，并比较低地人群（lowlanders）、夏尔巴人和安第斯人之间的差异，以揭示不同适应表型下神经-血管相互作用的异同。

**研究内容与结论**

研究人员对来自尼泊尔（5050米）和秘鲁（4300米）两次高海拔考察的回顾性数据进行分析，纳入低地人群26人、夏尔巴人8人、安第斯人23人。通过线性回归模型评估各组内静息MSNA（爆发频率和爆发幅度）与心率（HR）、MAP、肱动脉（BA）血流量、BA流量介导的扩张（FMD）、颈内动脉（ICA）和椎动脉（VA）直径、速度及血流量之间的关系，并比较组间回归斜率的差异。主要发现包括：（1）低地人群中，MSNA爆发频率与HR和ICA速度正相关，爆发幅度与HR负相关、与VA直径和血流量正相关、与ICA速度负相关；（2）夏尔巴人中，仅爆发幅度与BA血流量存在强负相关，但该关系受一个离群值驱动，移除后消失；（3）安第斯人中，爆发频率与MAP呈不确定的正相关趋势（置信区间包含零），其他指标无显著关联。所有人群中，MSNA与SpO₂、BA FMD及BA血流量均无一致关系。组间比较显示，仅少数关系存在显著差异：低地人群与安第斯人在MSNA爆发频率与HR的关联上不同；低地人群与夏尔巴人、夏尔巴人与安第斯人在爆发幅度与BA血流量的关联上存在差异；低地人群与夏尔巴人在爆发幅度与VA血流量的关联上存在差异。敏感性分析（移除具有影响力的观测值）确认大多数方向关系保持稳健，但夏尔巴人中爆发幅度与BA血流量的负相关显著减弱，部分脑血管关联的置信区间变宽。结论认为，单次时间点的静息MSNA在高海拔下对心血管和脑血管血流动力学仅有有限且人群特异性的预测价值。

**重要意义**

该研究首次系统比较了低地适应者与两种不同遗传适应的高海拔土著人群在静息交感神经-血管耦合上的差异，揭示了低地人群显示出更为一致的关联（尤其是脑血管），而夏尔巴人和安第斯人则几乎没有关联，提示终身低氧暴露可能塑造了不同的神经-血管调节表型。这些发现挑战了静息MSNA作为高海拔下血流动力学预测指标的普遍适用性，并为未来探究慢性低氧下交感神经对血管调节的机制提供了重要基础。论文发表于《Experimental Physiology》。

**主要关键的技术方法**

本研究采用回顾性分析，数据来自两次高海拔现场考察（尼泊尔Khumbu Valley，5050米；秘鲁Cerro de Pasco，4300米）。参与者包括低地人群（出生并居住于<1500米）、夏尔巴土著和安第斯土著（本人及父母均出生并永久居住于>3000米）。主要技术方法包括：（1）通过桡神经或腓神经微神经电图记录静息MSNA，至少5分钟稳定呼吸，以爆发频率和爆发幅度表示；（2）使用超声评估肱动脉（BA）血流量及流量介导的扩张（FMD）以评估外周血管功能；（3）使用超声同步测量颈内动脉（ICA）和椎动脉（VA）的直径、速度及血流量以评估脑血管血流动力学；（4）通过自动血压袖带、指套光电容积描记术或动脉内血压测量获取HR和MAP；（5）所有数据在至少1周高海拔停留后采集，测试前至少禁食6小时、禁咖啡因12小时、禁运动24小时。

**研究结果**

**3.1 参与者与基线数据**
通过对参与者人口学特征的分析，研究人员发现：低地人群与夏尔巴人年龄相近（27.6±5.8岁 vs 29.4±12.7岁），但安第斯人年龄较大（43.7±12.7岁，P<0.01）。低地人群身高体重显著高于两个高海拔人群。安第斯人血红蛋白浓度（20.5±2.1 g/dL）和血细胞比容（62.1±7.0%）显著高于低地人群和夏尔巴人（约15.9 g/dL和46%）。静息HR和MAP在三组间无显著差异。BA血流量在夏尔巴人中最高（69.7±41.8 mL/min），显著高于低地人群和安第斯人。ICA和VA的基线数据见表1，其中安第斯人ICA速度（32.2±5.2 cm/s）和VA速度（16.37±7.6 cm/s）显著低于其他两组。MSNA爆发频率在低地人群（31.0±12.4 bursts/min）和安第斯人（34.1±13.6 bursts/min）中较高，夏尔巴人较低（22.1±10.6 bursts/min）；爆发幅度在夏尔巴人中最高（51.5±7.7 a.u.）。

**3.2 低地人群与高海拔人群内静息MSNA与血流动力学的关系**
通过各组内线性回归分析，研究人员发现：低地人群中，MSNA爆发频率与HR（β=0.629，P=0.002）和ICA速度（β=0.203，P=0.039）呈正相关；爆发幅度则与HR负相关（β=?0.652，P=0.022），与VA直径（β=0.003，P=0.008）和VA血流量（β=2.083，P=0.024）正相关，并与ICA速度呈边缘负相关（β=?0.271，P=0.05）。夏尔巴人中，仅爆发幅度与BA血流量呈强负相关（β=?4.77，P<0.001），但该关系受一个离群值驱动；爆发频率与BA血流量呈正相关趋势（β=1.253，P=0.137），与ICA血流量呈负相关趋势（β=?2.65，P=0.222），但均未达显著。安第斯人中，爆发频率与MAP呈正相关趋势（β=0.282，P=0.098），爆发幅度与BA血流量呈正相关趋势（β=0.978，P=0.163），但置信区间均包含零。所有人群中，MSNA与SpO₂、BA FMD（绝对值和百分比）均无显著关联。

**3.3 低地人群与高海拔人群之间静息MSNA与血流动力学关系的比较**
通过组间回归斜率比较，研究人员发现：对于MSNA爆发频率，仅HR关系在低地人群与安第斯人之间存在显著差异（P=0.043），低地人群中呈正相关而安第斯人中无关联。对于MSNA爆发幅度，BA血流量关系在低地人群与夏尔巴人（P=0.014）以及夏尔巴人与安第斯人（P<0.001）之间存在显著差异，但夏尔巴人中的强负相关在移除离群值后消失。此外，VA血流量与爆发幅度的关系在低地人群与夏尔巴人之间显著不同（P=0.025），低地人群中呈正相关而夏尔巴人中呈负相关趋势。其他指标（MAP、BA FMD、ICA直径/速度/血流量、VA直径/速度）的组间比较均未达显著。

**3.4 敏感性分析**
通过计算Cook's距离识别有影响力的观测值（阈值>1.0），研究人员发现：在低地人群中，移除有影响力的参与者后，MSNA爆发频率与HR的正相关、爆发幅度与VA直径和血流量的正相关仍保持方向一致，但爆发幅度与ICA速度的负相关变得不确定。在夏尔巴人中，爆发幅度与BA血流量的强负相关显著减弱（β从?4.77变为无显著），且爆发频率与BA血流量的正相关方向反转（β=?0.225）。在安第斯人中，移除有影响力的参与者后，爆发频率与MAP的正相关趋势仍存在，但无其他新关联出现。总体而言，大多数方向性关系对移除有影响力的观测值稳健，但夏尔巴人中的某些关联因样本量小而易受个别数据点影响，提示结果应谨慎解读。

**讨论总结与结论翻译**

**讨论总结**：
本研究未能证实初始假设——即静息MSNA与HR和血压正相关、与外周及脑血管血流量负相关。相反，数据表明MSNA与血管血流动力学仅有有限的人群特异性关联，且与SpO₂（被认为是驱动高海拔MSNA升高的因素）无直接关系。低地人群显示出一些脑血管指标与MSNA的关联，而夏尔巴人和安第斯人则缺乏一致模式，可能反映终身低氧暴露塑造了不同的神经-血管相互作用的表型差异。低地人群中MSNA与HR的正相关及与爆发幅度的负相关，可能源于高频率低幅度爆发模式；而MSNA与MAP的弱负相关趋势与海平面研究结果部分一致，但高海拔下交感血管传递可能减弱。夏尔巴人中较低的MSNA爆发频率和较高的爆发幅度与其已知的生理特征相符。安第斯人中MSNA与MAP的正相关趋势可能与其较高的交感驱动和血压有关。在外周血管方面，未发现MSNA与BA血流量或FMD的关联，提示静息MSNA可能无法反映高海拔下外周血管的静息健康状态，与先前急性交感激活损伤内皮功能的研究不同，慢性高海拔暴露可能钝化了交感介导的血管约束。在脑血管方面，仅低地人群显示出MSNA与ICA速度及VA直径/血流量的关联，而夏尔巴人和安第斯人无类似模式，这种差异可能代表低地人群在适应高海拔过程中脑血管对交感神经的敏感性改变，但尚不能确定是适应性还是致病性机制。需要更大样本的机制性研究来阐明慢性低氧下的血流调节。

**研究结论（翻译自原文4.5 Conclusion）**：
本研究证明，单次时间点的静息MSNA在高海拔下与血管血流动力学仅表现出有限且主要呈人群特异性的关联。脑血管变量的关联在低地人群中最为明显，而夏尔巴人和安第斯人高海拔人群则几乎没有一致的关系，这可能反映了由终身低氧暴露塑造的表型差异。敏感性分析表明，移除有影响力的参与者后，大多数方向性模式得以保留，但若干关联失去了统计精度。鉴于所呈现数据的探索性、适中的样本量以及人群间的异质性，这些横断面研究结果应谨慎解读，并视为探索性而非验证性发现。总体而言，这些结果初步揭示了不同人群在高海拔下交感活动与血管血流动力学之间的关系，并强调了开展更大规模、机制性研究以阐明慢性低氧暴露期间血流调节的必要性。