《Journal of Hazardous Materials》：Organophosphate flame retardants and incident type 2 diabetes: integrating population evidence, mechanistic insights, and effect modification by healthy lifestyle
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摘要较高水平的有机磷酸酯阻燃剂 (OPFRs) 暴露可能促成 2 型糖尿病 (T2DM)，但目前关于前瞻性证据、生活方式改变及生物学合理性仍缺乏充分表征。我们在河南农村队列中开展了一项嵌套病例对照研究，以评估 OPFR 暴露与新发 T2DM 之间的关联。使用 Cox 模型、加
摘要
较高水平的有机磷酸酯阻燃剂 (OPFRs) 暴露可能促成 2 型糖尿病 (T2DM)，但目前关于前瞻性证据、生活方式改变及生物学合理性仍缺乏充分表征。我们在河南农村队列中开展了一项嵌套病例对照研究，以评估 OPFR 暴露与新发 T2DM 之间的关联。使用 Cox 模型、加权分位数回归 (WQS)、分位数 G 计算 (QGC)、贝叶斯核机器回归 (BKMR) 以及基于自适应弹性网络的环境风险评分，评估了单一和混合 OPFRs 暴露。应用基线和基于轨迹的健康生活方式评分来评估联合作用，并使用符号化 Wald χ2 分解量化 OPFRs 和生活方式领域的贡献。整合了来自体外实验和毒物基因组学分析的机制证据，包括 RNA 测序、网络毒理学、分子对接和 GEO 重分析，以评估 EGFR 相关信号传导并构建整合性不良结果通路。较高的尿中 OPFRs 水平，特别是 TPHP，与 T2DM 风险增加相关，OPFR 混合物显示出与 T2DM 风险呈线性剂量 - 反应关系。高 OPFRs 暴露结合不健康或恶化的生活方式轨迹带来了最大风险，其中 OPFRs 加上生活方式解释了总模型 χ2 的 55.36%。在 HepG2 细胞中，TPHP 损害葡萄糖消耗并下调 EGFR，而 EGFR 过表达缓解了与 TPHP 相关的异常葡萄糖消耗。在 mRNA 和蛋白水平上均证实了 EGFR 过表达。p-AKT/总 AKT 结果提供了 AKT 相关信号传导变化的支持性证据，而总 GLUT2 蛋白丰度未发生显著改变。分子对接支持 TPHP-EGFR 潜在的 -8.5?kcal/mol 结合亲和力，GEO 分析提供了外部支持性证据，表明 EGFR 表达在与健康生活方式相关的状况中倾向于更高。这些发现表明，以 TPHP 为主导的混合 OPFRs 暴露与新发 T2DM 风险较高相关，但这种风险部分被更健康的生活方式轨迹所减弱，支持减少暴露和基于生活方式的预防策略相结合。
引言
2 型糖尿病 (T2DM) 的特征是胰岛素抵抗和葡萄糖调节受损，已成为主要的全球健康负担。截至 2024 年，约有 5.89 亿 20-79 岁的成年人患有糖尿病，预计到 2050 年这一数字将上升至 8.53 亿 [1]。在中国农村，生活方式的快速转变伴随着 T2DM 患病率的显著上升 [2]。除了传统的行为和遗传因素外，环境“致糖尿病物质”已成为 T2DM 发病机制的重要贡献者 [3]，例如内分泌干扰物 (EDCs)。
在 EDCs 中，有机磷酸酯阻燃剂 (OPFRs) 尤其令人担忧。作为被淘汰的溴化阻燃剂的替代品，OPFRs 被广泛应用于家具、电子产品和纺织品中 [4]，目前它们在环境中无处不在，并在全球范围内的人体样本中以高频率被检出 [5], [6]。实验数据表明，几种 OPFRs，尤其是三苯基磷酸酯 (TPHP)，可能破坏胰岛素信号传导和葡萄糖/脂质代谢 [7], [8]，但关键的上游分子介导物仍未完全定义。虽然这些发现支持 OPFRs 通过内分泌途径诱导代谢破坏的合理性，但其潜在机制仍定义不清。新出现的数据暗示表皮生长因子受体 (EGFR) 是连接 OPFRs 暴露与代谢组织中胰岛素抵抗和炎症的潜在介导物 [9]。然而，关于 EGFR 在 OPFRs 相关致糖尿病效应中作用直接证据仍然有限，需要进一步的机制研究来阐明这一通路。
将 OPFR 暴露与人类 T2DM 联系起来流行病学证据仍然有限。大多数研究是横断面的，侧重于中间代谢特征而非新发 T2DM，前瞻性数据稀缺，特别是在中国农村人群中。横断面研究报告了 OPFR 生物标志物水平与代谢紊乱之间的正相关。例如，中国 T2DM 成年人体内磷酸酯代谢物水平升高，并与高皮质醇血症相关 [10]。一项美国研究将邻苯二甲酸酯 -OPFR 混合物与较高的 T2DM 患病率联系起来 [11]。中国较老成年人 (60–69 岁) 较高的血液 OPFRs 与胰岛素抵抗以及更高的糖尿病前期/糖尿病几率相关 [12]。然而，将 OPFRs 暴露与新发 T2DM 联系起来的前瞻性证据仍然有限，中国农村的大规模队列研究很少，将人群数据与机制实验相结合的研究尤其罕见，特别是在中国农村地区的人群中。
另一个未充分探索的领域是生活方式因素在化学暴露与 T2DM 之间关联中作为介导物和效应修饰因子的作用。可改变的行为，如饮食、体力活动、吸烟和饮酒，是糖尿病风险的既定决定因素，并随时间演变。除了它们的独立效应外，生活方式模式可能与环境毒物相互作用以影响易感性 [3], [11]。不仅基线生活方式因素很重要，它们的轨迹也可以改变对环境损伤的易感性。然而，明确检查生活方式轨迹作为环境背景下效应修饰因子的研究很少。鉴于 OPFRs 暴露和生活方式模式都是潜在可改变的，理解它们的相互作用可以为有针对性的预防策略提供信息，特别是在资源有限的农村地区。
在此背景下，我们将前瞻性基于人群的流行病学与多源机制分析相结合，以 [1] 评估尿中 OPFRs 代谢物 (单一化学物质和混合物) 与新发 T2DM 的关联；[2] 基于流行病学和混合物分析结果，识别并优先确定关键化合物和通路以供进一步的机制研究；[3] 评估基线生活方式和生活方式轨迹的效应修饰；[4] 在不良结果通路 (AOP) 框架内组织多层次发现。
章节片段
研究设计与样本采集
这项嵌套病例对照研究在河南农村队列研究 (基线 2015–2017；随访 2018–2021) [13] 内进行。参与者从河南省的五个地理区域招募：东部、西部、南部、北部和中部地区。队列研究设计、数据收集和措施在其他部分有详细说明。在基线时无 T2DM 的参与者中，随访期间确定了 488 例新发 T2DM 病例，并与其控制组进行 1:1 个体匹配
研究人群的基本特征
表 S6 展示了病例组和控制组之间均衡的匹配变量：年龄 (58.93 ± 9.70 岁 vs. 58.34 ± 9.35 岁，P = 0.406) 和性别 (男性：43.65% vs. 43.65%，P = 1.000)。图 S2 显示了六种 OPFRs 之间的 Spearman 秩相关，通常呈弱正相关 (r? = 0.05-0.40)。表 S7 呈现了总体人群中六种 OPFRs 的浓度，按 T2DM 状态分层。在总体人群中，几何均值排名如下：TCEP (2.539?ng/mL)，TCPP (1.044?
研究结果摘要
本研究在中国农村人群中提供了前瞻性证据，表明暴露于 OPFRs 与 T2DM 风险增加相关。通过将流行病学与体外实验、转录组学和网络毒理学相结合，我们确定 TPHP 是主要贡献者，并指出以 EGFR 为中心的信号轴作为与 T2DM 发展中葡萄糖稳态失调相关的生物学相关机制。动态健康生活方式轨迹减弱了但未
结论
在这项基于中国农村队列的前瞻性嵌套病例对照研究中，我们确定 OPFRs，特别是 TPHP，与新发 T2DM 显著相关。通过将流行病学数据与体外实验、转录组学、网络毒理学和 GEO 重分析相结合，我们 delineated 一个以 EGFR 为中心的信号轴作为功能上受支持的候选机制节点，将 TPHP 暴露与细胞葡萄糖消耗受损联系起来。更健康的生活方式模式往往
环境意义
我们的评估表明，广泛暴露于有机磷酸酯阻燃剂 (OPFRs)，特别是三苯基磷酸酯 (TPHP)，显著增加了 2 型糖尿病 (T2DM) 风险。这些发现表明 OPFR 污染可导致代谢功能障碍，凸显了对 OPFRs 污染控制的迫切需求。机制分析表明 EGFR 参与 TPHP 诱导的葡萄糖调节紊乱，强调 OPFRs 为代谢干扰物。因此，我们的研究呼吁采取双重策略：减少 OPFR
伦理批准
伦理批准已获“郑州大学生命科学伦理委员会”，并获得了所有参与者的书面知情同意。伦理批准代码：[2015] MEC (S128)。
基金资助
本研究得到了国家重点研发计划 (批准号：2023YFC2506505)、国家自然科学基金 (批准号：42577497,42177415)、河南省科技基金 (批准号：232301420059, 252102521068)、河南省杰出青年科学家基金 (批准号：252300421023)、河南省高等学校重点科学研究项目计划：基础研究专项计划
CRediT 作者贡献声明
Caini Fan: 写作 – 审阅与编辑，验证，方法论，调查。 Mengke Cheng: 写作 – 审阅与编辑，验证，方法论，调查。 Chongjian Wang: 写作 – 审阅与编辑，验证，方法论，调查。 Hengrui Liu: 写作 – 审阅与编辑，验证，方法论，调查。 Linlin Li: 写作 – 审阅与编辑，验证，方法论，调查。 Haoran Xu: 写作 – 审阅与编辑，验证，方法论，调查。 Peihan Chen:
利益冲突声明
作者声明，他们没有任何已知的竞争财务利益或个人关系可能影响本文中报告的工作。
致谢
作者感谢所有参与者在研究期间给予支持的参与者、协调员和管理员。
利益冲突
所有作者均已阅读并批准本文的此版本，并声明他们没有需披露的竞争性或财务利益。
Xueyan Wu|Yilin Zhou|Yue Nie|Haoran Xu|Hengrui Liu|Mengke Cheng|Yao Guo|Fangyuan Lin|Xin Tang|Peihan Chen|Dandan Wei|Jian Hou|Wenqian Huo|Xiaotian Liu|Linlin Li|Chongjian Wang|Caini Fan|Haiying Chen|Tian Chen|Zhenxing Mao
中国河南省郑州市郑州大学公共卫生学院流行病学与生物统计学系
