《The Journal of nutrition, health and aging》：Time-dependent biology of mortality in middle-aged and older adults: Distinct predictors for near- and long-term outcomes in a population-based cohort in Taiwan
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目标：人口老龄化伴随着健康轨迹和死亡风险的异质性增加。研究人员旨在整合内在能力（IC）、功能状态、实验室生物标志物和遗传因素，在一个统一的多领域框架内，识别并比较台湾50岁及以上成年人3年和5年全因死亡率的独立预测因子。
方法：本研究使用了老龄化社会环境和
目标：人口老龄化伴随着健康轨迹和死亡风险的异质性增加。研究人员旨在整合内在能力（IC）、功能状态、实验室生物标志物和遗传因素，在一个统一的多领域框架内，识别并比较台湾50岁及以上成年人3年和5年全因死亡率的独立预测因子。
方法：本研究使用了老龄化社会环境和生物标志物研究（SEBAS, n=772）的数据，该研究是嵌入台湾老龄化纵向研究的一项基于人群的队列。评估涵盖五个IC领域、功能状态、13种合并症、一个全面的生物标志物组（炎症、代谢、神经内分泌、血液学、营养）和遗传标记（ApoE ε4, 5-HTTLPR）。死亡率通过国家死亡登记链接确定。通过逐步选择和多元Cox比例风险模型识别预测因子。
结果：参与者的平均年龄为65.3岁（SD 9.3），55.7%为男性。近期（3年）和远期（5年）死亡率出现了不同的预测因子谱。近期死亡率由急性脆弱性标志物主导：低握力（HR 4.98, 95% CI 1.88–13.20）、抑郁症状（HR 3.42, 95% CI 1.34–8.71）和促炎生物标志物，包括白细胞介素-6（IL-6）和中性粒细胞百分比，而血清白蛋白具有保护作用（HR 0.13, 95% CI 0.04–0.42）。远期死亡率反映了更广泛的多系统负担累积：低握力仍然具有预测性（HR 2.57, 95% CI 1.43–4.62），但加入了代谢和肾脏标志物（HbA1c和肌酐）以及免疫衰老指数（单核细胞和淋巴细胞百分比），而较高的工具性日常生活活动能力（IADL）评分具有保护作用（每增加一个单位，HR 0.78, 95% CI 0.65–0.94）。
结论：老年人的死亡风险是多维且时间依赖性的。近期死亡率由急性生理脆弱性驱动，如营养耗竭、肌肉储备丧失和活动性炎症，而远期死亡率反映了累积的代谢、肾脏和免疫衰老负担。这些发现支持在老龄化人群中进行时间视野特定的多领域风险分层。
**论文解读**
**研究背景与问题**
人口老龄化伴随健康轨迹和死亡风险的异质性显著增加。传统风险分层多聚焦于合并症负担，却未能充分捕捉老龄化相关死亡风险的多维本质。世界卫生组织（WHO）在老年人整合照护（ICOPE）框架中引入内在能力（Intrinsic Capacity, IC）概念，涵盖运动、活力、感觉、心理和认知五个领域，以反映生物学衰老。然而，现有研究常孤立考察功能、心理社会或生物学预测因子，缺乏整合IC、生物标志物和遗传因素的综合框架，且死亡率多被视为单一终点，而短期与长期死亡可能对应不同生物学过程。为填补这一空白，研究人员利用台湾老龄化纵向研究（TLSA）嵌入的社会环境与生物标志物研究（SEBAS）数据，旨在识别并比较3年（近期）和5年（远期）全因死亡率的独立预测因子，以阐明老龄化死亡风险的时间依赖性生物学特征。该论文发表在《The Journal of nutrition, health and aging》。
**研究方法**
本研究基于SEBAS队列（n=772），来源于台湾老龄化纵向研究（TLSA）。关键方法包括：采用逐步选择法（保留阈值p<0.15）和多元Cox比例风险模型分别识别3年和5年全因死亡率的独立预测因子，并辅以LASSO惩罚Cox回归进行敏感性分析以验证稳健性。评估涵盖五大IC领域（步速、椅立测试、视力、听力、握力、抑郁量表CES-D-10、认知问卷SPMSQ）、功能状态（ADL和IADL量表）、13种自报医生诊断合并症，以及全面的生物标志物组（炎症：IL-6；代谢：HbA1c、血糖、血脂；神经内分泌：DHEA-S、IGF-1；血液学：白细胞分类计数；营养：白蛋白、叶酸；肾脏：肌酐）和遗传标记（ApoE ε4、5-HTTLPR）。死亡率通过国家死亡登记链接确定。
**研究结果**
**3.1 基线特征**
描述性分析显示，IC损伤普遍存在：视力受损30.8%，低握力23.4%，椅立测试受损20.3%。高血压（34.6%）和消化性溃疡（22.0%）为最常见合并症。生物标志物在各领域呈现显著个体间变异。ApoE ε4携带者占15.2%，5-HTTLPR S/S基因型最常见（45.2%）。
**3.2 按死亡状态的基线特征比较**
与存活者相比，3年内死亡者（近期）在IC各领域损伤更严重：低握力（72.0% vs. 21.8%）、慢步速（48.0% vs. 18.2%）、抑郁症状（40.0% vs. 15.8%）及认知障碍（24.0% vs. 8.8%）均显著更高（均p<0.01）。实验室指标显示收缩压、促炎标志物升高，而白蛋白、IGF-1等营养及合成代谢标志物降低。5年内死亡者（远期）也呈现IC损伤，但差异幅度相对减弱；生物标志物方面，炎症指标和肌酐升高，而IGF-1、DHEA-S、白蛋白及淋巴细胞百分比降低（均p<0.05）。
**3.3 近期死亡率的多元预测因子**
多元Cox模型显示，近期死亡率由急性脆弱性标志物主导：血清白蛋白（HR 0.13, 95% CI 0.04–0.42）为最强保护因素，反映营养与生理储备；低握力（HR 4.98, 95% CI 1.88–13.20）使死亡风险升高近5倍；此外，抑郁症状（HR 3.42, 95% CI 1.34–8.71）、肝病（HR 3.77, 95% CI 1.32–10.81）、IL-6（HR 1.05, 95% CI 1.01–1.09）、中性粒细胞百分比（HR 1.07, 95% CI 1.01–1.12）及收缩压（HR 1.03, 95% CI 1.01–1.05）均为独立预测因子。LASSO敏感性分析结果与逐步选择大致一致，支持结果稳健性。
**3.4 远期死亡率的多元预测因子**
远期死亡率模型纳入更广泛的多系统负担指标：低握力仍显著（HR 2.57, 95% CI 1.43–4.62），但效应减弱；收缩压仍显著（HR 1.02, 95% CI 1.01–1.04）；IADL评分（每增加一个单位，HR 0.78, 95% CI 0.65–0.94）呈保护作用；代谢和肾脏标志物加入：HbA1c（HR 1.45, 95% CI 1.03–2.04）和肌酐（HR 1.55, 95% CI 1.02–2.35）；免疫衰老指标：单核细胞百分比（HR 1.22, 95% CI 1.07–1.39）和淋巴细胞百分比（HR 0.96, 95% CI 0.93–0.99）；5-HTTLPR S/XL基因型（与S/S相比，HR 0.12, 95% CI 0.02–0.95）为保护因素；白蛋白仍呈保护方向（HR 0.43, 95% CI 0.18–0.99）。LASSO模型也识别出类似预测因子谱，遗传标记除外。
**讨论与结论**
讨论部分指出，低握力是跨时间视野最一致的预测因子，但近期效应（HR 4.98）远强于远期（HR 2.57），反映严重肌肉储备丧失加剧急性生理应激反应。白蛋白在近期保护效应更强（HR 0.13 vs. 0.43），表明营养耗竭是近期脆弱性的核心。HbA1c和肌酐仅与远期死亡率相关，支持慢性代谢和肾脏负担通过血管及器官损伤累积作用。炎症标志物（IL-6、中性粒细胞百分比）主导近期，而免疫衰老标志物（高单核细胞、低淋巴细胞百分比）主导远期，提示急性炎症与慢性免疫重塑的不同时间贡献。抑郁症状仅与近期相关，而5-HTTLPR基因型仅与远期相关，体现心理社会脆弱性近端与遗传易感性远端的区别。收缩压为双时间视野预测因子，反映血管损伤的持续作用。
**研究结论翻译**：在该台湾基于人群的队列中，死亡风险是多维且时间依赖性的，具有区分近期和远期结局的不同生物学特征。近期死亡率由急性生理脆弱性标志物主导，而远期死亡率反映了更广泛的代谢和肾脏负担、免疫衰老、功能损伤及遗传易感性的累积。这些发现加深了研究人员对老龄化相关死亡生物学架构的理解，并支持在老龄化人群中发展时间视野特定的多领域风险评估策略。
