一种用于原料药和冻干注射剂型中瑞芬太尼质量控制的绿色、白色和蓝色色谱技术

《Microchemical Journal》：A green, white, and blue chromatographic technique for quality control of remifentanil in bulk drug substance and lyophilized parenteral dosage forms

　　

•瑞芬太尼是一种强效、超短效的合成阿片类镇痛药，用于诱导和维持麻醉以及治疗术后疼痛。
•该技术是一种独特、廉价、微量的方法，且易于定量瑞芬太尼。
•使用了许多评估工具来定量评估该方法的绿色性。
•检查蓝度和白度评分是最近 WAC 的另一个目标。
•建议的方法经过验证，发现符合 USP、BP、EMA、US FDA 和 ICH。

引言
REMI 是一种强效、超短效的合成阿片类药物；Fentesurge 冻干粉针剂型由埃及的 EIPICO 生产。它在手术过程中作为全身麻醉的辅助药使用，并用于疼痛管理。作为 μ-阿片受体的选择性激动剂，瑞芬太尼降低交感神经系统活动，导致镇静和呼吸抑制（图 1）[1]，[2]。
化学上，REMI 是盐酸甲基 1-(3-甲氧基 -3-氧代丙基)-4-[苯基（丙酰基）氨基] 哌啶 -4-羧酸酯。它易溶于水，在乙腈和甲醇中均极易溶，而在 96% 乙醇中微溶。其分子式为 C??H??ClN?O?。其 CAS 号为 132875–61-7，pKa 为 7.51，logP 值为 1.75，表明其行为表现为弱碱 [2]，[3]。
根据目前可用的分析技术，REMI 已使用 HPLC-UV [3]，[4]，[5]，[6]，[7]，[8]、HPLC-MS [9]，[10]，[11]，[12]，[13]、GC [14]、化学发光 [15] 和紫外分光光度法 [16]，[17] 进行定量。
所提出方法的独特性由以下特征体现：
•与表 8 中提供的比较数据所示，开发的 HPLC 方法比之前报道的方法 [3]，[7]，[8] 更具成本效益、环境可持续性和创新性。
•所提出的方法符合绿色分析化学 (GAC) 的原则和分析工具指标，显示出卓越的可持续性和环境绩效。此外，该方法根据 ICH、EMA、USP、BP 和 US FDA 指南的建议进行了验证 [18]，[19]，[20]，[21]，[22]。
•所提出的方法提供了一种简单、直接且经济的 HPLC 程序，不需要使用危险试剂或衍生化步骤，这与之前发表的分析方法不同。
创新性、高性能分离技术的发展仍然是分析科学和制药制造的主要关注点 [23]。药品产品的常规质量控制测试会产生大量化学废物，因此必须采用既能确保产品质量又能将环境影响降至最低的分析方法。
此外，分析实验室常规处理危险化学品，对实验室人员和环境构成潜在风险。
常规分析实践日益增加的环境影响，加上更严格的监管期望和确保实验室安全的需要，推动了环境友好型分析方法的发展。
绿色分析方法旨在最大限度地减少危险化学品的使用，减少溶剂消耗和废物产生，消除不必要的衍生化步骤，并在保持可靠分析性能所需的准确性、精密度、灵敏度和稳健性的同时提高资源效率。
绿色分析化学 (GAC) 因需要最大限度地减少与分析实践相关的环境和健康风险而日益受到关注。根据 GAC 的 12 项原则 [24]，[25]，[26]，[27]，开发更安全和更可持续的方法学至关重要。因此，引入了几种评估工具来评估分析程序的绿色性，尽管它们与 GAC 原则的一致性各不相同。据我们所知，尚未有报道完全绿色且高效的方法用于测定冻干粉针剂型中的 REMI，从而能够在相同的色谱条件下控制 REMI 含量。
因此，本研究旨在开发一种快速、简单、安全、准确且具有稳定性指示作用的 LC 方法，用于测定药物配方中的 REMI，特别针对压力条件下的含量均匀度和溶出度测试，并符合 USP、BP、EMA、ICH 和 US FDA 指南 [18]，[19]，[20]，[21]，[22]。此外，使用多种绿色性指标评估了所提出方法的环境绩效，包括 AGREEprep [28]、CaFRI [29]、CACI [30]、AGSA [31]、AES [32]、改良的 MoGAPI [33] 和 BAGI [34]。此外，进行了综合评估，结合红色、绿色、紫色和蓝色指标，并使用 MA 工具进行白度评分，以证明该方法在整体可持续性、成本效益和分析优越性方面优于之前报道的方法 [35]。
所有先前的可持续性评估工具的来源已在每个评估工具的参考文献中作为开放获取发布。
用于计算置信区间、误差范围和 ANOVA 分析的统计评估是 Microsoft Office 365 版本的 Excel 表格。
当前研究的主要目标是开发和验证一种独特的绿色方法，用于对含有 REMI 的冻干粉针剂型以及原料药进行质量控制，特别是在成品放行和货架寿命期间，且不受测试剂型中甘氨酸和盐酸等其他成分的干扰。

章节片段
仪器
所有分析仪器和实验室设备均从当地埃及供应商处获得。流动相使用 Rocker 400 真空过滤系统（Rocker Scientific Co., Taiwan）过滤，由 Beckman Private Limited 提供。使用 Beckman WUC-D06H 超声波水浴（韩国）进行流动相脱气和从商业药物配方中提取 REMI。本研究使用的商业配方来自爱尔兰。
分析方法验证
所提出的分析方法根据以下描述的 ICH Q2(R2)、欧洲药品管理局 (EMA)、美国药典 (USP)、英国药典 (BP) 和美国食品药品监督管理局 (US FDA) 的指南进行了验证。
用于评估所提方法环境可持续性的工具
使用包括 BAGI、MA、MoGAPI、AGREEprep、CACI、AGSA 和 CaFRI 在内的几种既定评估指标，全面评估了所提方法的环境可持续性和整体分析绩效。
结果与讨论
以下因素使得提供的快速色谱程序被推荐：
推荐的开发的快速色谱方法是因为其可持续性、可负担性、敏感性和在分析实践中的广泛适用性，理由如下：
开发的 RP-LC 方法提供了一种短时间、小仪器废物的实用方法，允许在原料药和冻干粉针剂中定量 REMI
结论
通过利用由 EIPICO-埃及 生产的 Fentesurge 冻干粉针剂型，这项工作描述了一种快速、简单、可靠、极其特异、特定、强效且高效的 HPLC 方法，用于常规测定和定量原料药及冻干粉针剂型中的 REMI。它对环境也是安全的。稳定性指示研究表明，即使在其降解产物的存在下，它也能有效分离指定的成分
局限性与未来展望
尽管有其益处，本研究工作存在许多缺点。该方法在更复杂的生物基质中的有效性尚未研究；它仅验证了原料药和冻干粉针剂中的 REMI。此外，尽管该方法具有高灵敏度，但它仅使用紫外检测，忽略了质谱等更复杂的鉴定技术，这对于微尺度评估至关重要。所提出的方法通过控制 REMI 的含量来控制 声明人工智能使用声明
Grammarly 人工智能工具，https://app.grammarly.com/，用于语法检查，以及 ChatGPT 人工智能工具，https://chatgpt.com/，用于润色句子。

CRediT 作者贡献声明
Ahmed Sobhy Darwish：写作 – 初稿，可视化，验证，监督，软件，资源，项目管理，方法论，调查，形式分析，数据整理，概念化。Ayman A. Gouda：写作 – 审查与编辑，监督，概念化。Ragaa El Sheikh：写作 – 审查与编辑，监督，概念化。El-Sayed I. Ghaith：可视化，概念化。
资金
无。
未引用参考文献 [38]
利益冲突声明
作者声明他们没有已知的竞争性经济利益或个人关系，这些可能影响本论文中报告的工作。
致谢
作者衷心感谢 EIPICO 公司慷慨提供了调查的纯度标准和实验能力。
Ahmed Sobhy Darwish|Ayman A. Gouda|Ragaa El Sheikh|El-Sayed I. Ghaith