《Peptides》：Sulfakinin Neuropeptides and Their Receptors in Insects: Molecular Signalling, Physiological Diversity, and Pest Management Implications
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摘要
Sulfakinin（SK）肽是古老的胆囊收缩素（CCK）/胃泌素超家族中的昆虫成员，其特征是C末端附近有一个硫酸化的酪氨酸残基和一个C末端酰胺化的七肽核心，这些结构修饰对受体活性至关重要。尽管SK肽在C末端与脊椎动物的CCK-8和胃泌素具有相似性，但这种同源性在药理学
摘要
Sulfakinin（SK）肽是古老的胆囊收缩素（CCK）/胃泌素超家族中的昆虫成员，其特征是C末端附近有一个硫酸化的酪氨酸残基和一个C末端酰胺化的七肽核心，这些结构修饰对受体活性至关重要。尽管SK肽在C末端与脊椎动物的CCK-8和胃泌素具有相似性，但这种同源性在药理学上并不完全：果蝇的sulfakinin受体属于一个仅存在于节肢动物中的分支，而不存在于脊椎动物受体家族中，跨物种的生物测定也证实了它们在受体水平上的不兼容性。本文综述了目前关于SK结构、受体生物学、信号转导和在昆虫各个目中的生理功能的认识，重点探讨了可能对未来害虫管理应用有指导意义的因素。SKR的基因数量在膜翅目和鳞翅目中为一个基因，而在双翅目和鞘翅目中则有两个同源受体，这是由于各自谱系中的独立复制所致。SK肽通过Ca2?和cAMP这两种第二信使机制发挥作用，其具体组合方式取决于G蛋白偶联的选择性。SK肽调控进食终止、脂肪体脂质和糖原代谢、蜕皮过程以及生殖行为，这些功能由不同的受体亚型、神经回路和外围组织共同执行。在针对经济重要害虫的实验室研究中，RNAi介导的SK受体沉默实验会干扰进食、发育和繁殖能力，而生物稳定的肽类似物则提供了一种有前景但仍在探索中的化学方法。然而，植食性作物害虫中的受体特异性、野外适用的双链RNA递送方法以及生态安全性仍然是实际应用中的主要障碍。
引言
在调控昆虫生命的分子系统中，神经肽（NPs）因其化学多样性和功能广度而脱颖而出。这些短链信号分子在中枢神经系统的神经元和神经内分泌细胞中合成，调控着生长、繁殖、进食、渗透平衡和应对环境压力等基本过程[1][2]。绝大多数神经肽通过与G蛋白偶联的受体（GPCRs）结合来发挥作用，这类受体是嵌入目标细胞膜中的七次跨膜结构蛋白，能够触发将肽信号转化为组织水平生理反应的第二信使级联反应[3][4]。经过数十年的生物化学和基因组学研究，已经在昆虫纲中鉴定出数十个结构不同的神经肽家族，每个家族都通过系统的测序工作确定了其独特的C末端序列模体及其对应的受体亚型[1]。其中，sulfakinin（SK）家族因其在昆虫神经内分泌学中的广泛生理作用以及与脊椎动物胆囊收缩素（CCK）和胃泌素肽的进化亲缘关系而占有重要地位。这一亲缘关系最初是在从蟑螂Leucophaea maderae头部提取物中纯化出SK家族的起始成员leucosulfakinin时确立的，该分子被证明与人类胃泌素II和CCK的活性部分具有序列同源性[5]。
SK肽的定义性结构特征在早期研究中就已显现：leucosulfakinin（LSK-I）的C末端附近有一个翻译后硫酸化的酪氨酸残基，这一修饰对其生物活性至关重要；同时，其C末端具有与脊椎动物CCK-8和胃泌素相似的酰胺化序列[5]。不久之后，从同一蟑螂组织中分离出了另一种肽LSK-II，它也具有保守的C末端序列和硫酸化酪氨酸残基，但其N端结构被阻断，这表明昆虫可以从同一基因系统生成多种SK异构体[6]。这种多肽基因架构在Drosophila melanogaster中得到了很好的体现：Dsk基因编码三种产物DSK-0、DSK-I（FDDYGHMRF-NH?）和DSK-II（GGDDQFDDYGHMRF-NH?），它们具有共同的C末端序列，但在链长和N端组成上有所不同[7]。自早期的蟑螂和双翅目研究以来，SK编码基因和功能肽产物已在鳞翅目、半翅目、鞘翅目和膜翅目的代表物种中被鉴定出来，证实SK信号传导是昆虫神经内分泌系统中广泛存在且进化上保守的组成部分[1][2]。
Sulfakinin与其他大多数昆虫神经肽家族的不同之处不在于单一的功能，而在于它在多种生理过程中的多重作用。在昆虫中，SK肽及其受体参与了进食抑制、肠道运动、攻击行为、生殖行为、运动以及应激诱导的逃避反应等多重功能，这远远超出了最初作为饱腹因子时的预期[1][8]。这些功能并非总是相互促进的，有时甚至是相互拮抗的。例如在Bactrocera dorsalis中，饥饿诱导的SK-receptor1信号传导会重新编程触角气味受体的表达，使 flies从交配行为转向觅食行为，表明SK在周围中枢神经回路中都起着行为调控的作用[9]。这种功能分化背后是一个双受体系统：在Drosophila中，CCKLR-17D1介导运动和逃避反应，而CCKLR-17D3则抑制交配和进食[10]。在Tribolium castaneum中也发现了类似的受体亚型特异性，其中Ca2?和cAMP这两种第二信使机制根据细胞环境的不同而参与作用[11]。这种功能整合使SK–受体轴成为未来害虫管理研究的一个有潜力焦点，尽管目前的研究主要集中在鳞翅目中的受体敲低和激动剂实验上[12]。全面整合SK肽的多样性、受体生物学、信号转导及其在害虫管理中的应用潜力仍然是亟待完成的任务，本文旨在完成这一研究。
章节片段
昆虫中sulfakinin肽的结构特征和系统发育分布
sulfakinin家族的系统发育广度现已明确，但文献倾向于将结构保守性视为CCK/胃泌素同源性的直接证据，这种解读方式的实际可靠性尚存疑问。所有已确认的昆虫SK肽都具有一个C末端酰胺化的七肽核心，其中包含一个硫酸化的酪氨酸残基，这一修饰是生物活性的严格药理学前提，而非可变因素
受体鉴定、异构体多样性和生命周期中的表达
在昆虫中，SKR的基因数量从Apis mellifera、Bombyx mori和Anopheles gambiae中的单个基因到几种双翅目和鞘翅目中的两个同源受体不等（见图1），这种差异源于谱系特异的基因复制而非保守的祖先状态[11][25][26][30]。在具有两个受体的系统中，不同亚型的分布是不对称的，并且存在于不同的神经元和外周组织中（见表2）：在Tenebrio molitor中，Tenmo-SKR1受体...
进食抑制、饱腹感和能量稳态
SK介导的进食抑制作用不仅影响中枢的饱腹感回路，还影响外围脂肪体的能量代谢。在Zophobas atratus中，20 pmol的非硫酸化Zopat-SK-1显著增加了脂肪体中的脂质和蛋白质浓度，减少了糖原含量，并提升了血淋巴中的游离糖含量[47]。研究者将这些反应视为昆虫sulfakinin具有强大脂肪体代谢活性的首次证明，支持其在能量储存中的生理作用...
SK–受体轴作为下一代害虫管理的目标
将sulfakinin–受体网络从基础神经内分泌学研究转化为实际害虫管理方法具有巨大潜力，但仍需进一步的机制验证和递送技术优化。与传统主要作用于突触传递的神经毒素不同，神经肽系统能够在整个生物体层面调控生理过程，尤其是在代谢应激期间[2]。这种广泛的生理整合可能为实验室害虫控制策略带来优势...
结论
sulfakinin–受体轴在昆虫神经内分泌学中占据独特地位，因为它通过受体亚型、组织和回路特异性的输出，协调了进食终止、脂肪体代谢、蜕皮相关发育转变、生殖行为以及兴奋性信号传导等多种生理过程。这种多重功能特性使得SK轴成为了一个有吸引力的但具有挑战性的害虫管理目标，不过目前对其受体耦合机制仍有许多未知之处...
资金声明
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Samudrapu Sanjay Raj｜Sanjay Kumar Sharma｜Surjeet Kumar｜Deepakshi｜Atul DigalChaudhary Sarwan Kumar Krishi Vishwa Vidyalaya, Palampur 176062, Himachal Pradesh, India
