ESMO临床实践指南关于daraxonrasib治疗转移性胰腺癌的快速更新

《Annals of Oncology》：ESMO Clinical Practice Guideline Express Update on daraxonrasib in the treatment of metastatic pancreatic cancer

　　亮点
• 本ESMO CPG Express更新涵盖了转移性胰腺癌管理的最新进展。
• 该更新是在pan-RAS(ON)抑制剂daraxonrasib作为二线治疗药物的有效性得到发表后发布的。
• 提供了更新的分子生物学信息和二线治疗建议。
• 还包含了一个针对转移性胰腺癌的更新管理算法。

引言
本Express更新为以下ESMO临床实践指南（CPG）提供了新的建议：
《胰腺癌：ESMO CPG关于诊断、治疗和随访的指南》。
查看原始CPG请访问：
https://www.esmo.org/guidelines/esmo-clinical-practice-guideline-pancreatic-cancer

诊断、病理学与分子生物学
KRAS病毒同源基因是胰腺导管腺癌（PDAC）肿瘤发生的主要驱动因素，在超过90%的早期前体病变中发生突变。最近，在开发曾经被认为“无法用药”的Kirsten大鼠肉瘤（KRAS）蛋白抑制剂方面取得了突破，为转移性疾病带来了新的希望。大约85%-95%的PDAC含有激活型KRAS突变——主要是密码子12的替换，包括G12D（34%-47%）、G12V（27%-36%）、G12R（10%-17%）和G12C（<2%），这些突变占所有KRAS突变肿瘤的约90%；而8%-13%为野生型KRAS（KRAS-wt）。KRAS中的致癌变异会导致KRAS蛋白持续激活，从而引发细胞增殖和癌症。目前已有两种类型的大鼠肉瘤（RAS）信号蛋白抑制剂被开发出来：RAS(OFF)抑制剂和RAS(ON)抑制剂，它们的区别主要在于结合RAS的构象状态。
目前有多种直接针对突变KRAS蛋白的药理抑制剂正在进行临床研究，包括KRAS G12D抑制剂、pan-KRAS抑制剂、RAS(OFF)突变选择性抑制剂和pan-RAS(ON)多选择性抑制剂。

推荐措施
对于所有无法手术的PDAC患者，建议在诊断时进行肿瘤分子分析，以识别可临床干预的基因改变，如RASG12突变 [II, A；ESMO分子靶标临床可行性评分（ESCAT）：I-A]。

转移性疾病的管理
口服RAS(ON)多选择性抑制剂daraxonrasib针对突变型和野生型KRAS、Harvey RAS（HRAS）以及神经母细胞瘤RAS（NRAS）的活性状态。目前正在进行临床评估的daraxonrasib在先前接受治疗的KRAS突变PDAC患者中显示出了出色的疗效。

二线治疗
daraxonrasib最初在一项I-II期研究中作为单药治疗用于先前接受治疗的转移性KRAS突变PDAC患者。有肝或肺转移的患者每天口服10-400毫克daraxonrasib。在254名患者中，168名接受≤300毫克剂量的患者可进行安全性评估。疗效和毒性数据支持选择300毫克作为III期剂量。在该剂量下，34%的患者出现了≥3级的治疗相关不良事件（AE），主要包括皮疹、腹泻和黏膜炎。在38名接受300毫克daraxonrasib作为二线治疗的任何KRAS突变患者亚组中，客观反应率（ORR）为29% [95%置信区间（CI）15-46]。中位无进展生存期（PFS）为8.1个月（95% CI 5.9-10.1），中位总生存期（OS）为15.6个月（95% CI 10.9-不可评估）。
随机化的III期RASolute 302试验进一步评估了daraxonrasib在先前接受治疗的KRAS突变（符合条件的突变包括KRAS、NRAS或HRAS在密码子12、13或61处的非同义突变）或野生型RAS转移性PDAC患者中的疗效。符合条件的患者年龄≥18岁，根据RECIST v1.1标准有可测量的疾病，并且东部合作肿瘤学组（ECOG）体能状态（ECOG PS）为0-1。患者以1:1的比例随机分配，分别接受300毫克daraxonrasib口服或研究者选择的化疗方案：吉西他滨-纳巴-紫杉醇（ChT）、改良型左旋叶酸-5-氟尿嘧啶（5-FU）-伊立替康-奥沙利铂（FOLFIRINOX）、左旋叶酸-5-氟尿嘧啶-奥沙利铂（FOLFOX）或脂质体伊立替康-5-氟尿嘧啶-左旋叶酸。化疗持续至出现不可接受的毒性或疾病进展。主要终点是PFS（由盲法独立中心审查确定）和OS（针对RASG12突变患者）。次要终点包括安全性、疗效和患者报告的终点。首次中期分析包括了最终PFS分析结果，该分析在最后一名患者入组后三个月进行。
共有500名患者被随机分为接受daraxonrasib组（248名）或ChT组（252名）。两组患者的平均年龄分别为66岁和65岁。总体而言，84.8%的患者之前曾接受过多药化疗治疗转移性疾病，15.2%的患者曾接受过新辅助/辅助治疗并在6个月内出现疾病进展或复发。大多数患者（91.8%）具有RASG12突变。中位随访时间为8.5个月（范围3.2-15.9个月）。daraxonrasib组的中位治疗时间为6.2个月，ChT组为1.5-3.2个月。
RASG12突变患者组的中位OS为13.2个月（95% CI 10.0-未达到），而ChT组为6.6个月（95% CI 5.4-8.2）[危险比（HR）0.40，95% CI 0.30-0.54，P < 0.001]，这表明daraxonrasib在转移性PDAC中具有前所未有的生存益处。在全人群中，这一益处同样显著，daraxonrasib组的中位生存期为13.2个月，ChT组为6.7个月（HR 0.40，95% CI 0.30-0.53，P < 0.001）。在OS的亚组分析中，无论患者特征如何，daraxonrasib的治疗益处都是一致的。由于随访时间较短，daraxonrasab组和ChT组分别只有51%和52%的患者出现疾病进展或因任何原因死亡。在RASG12突变患者组中，daraxonrasib组的中位PFS为7.3个月（95% CI 6.3-8.1），ChT组为3.5个月（95% CI 2.9-3.8）（HR 0.45，95% CI 0.34-0.59，P < 0.001）。在全人群中，daraxonrasib组的中位PFS为7.2个月（95% CI 5.7-7.5），ChT组为3.6个月（95% CI 2.9-4.2，HR 0.49，95% CI 0.38-0.64，P < 0.001）。在PFS的亚组分析中，daraxonrasib的治疗益处在所有患者和肿瘤特征亚组中都是一致的，包括11名接受daraxonrasab治疗的RASG13突变或RASG61突变患者，以及无RAS突变的患者（9名）。
由于随访时间较短，daraxonrasab组和ChT组分别只有51%和52%的患者出现疾病进展或因任何原因死亡。在RASG12突变患者组中，daraxonrasib组的中位PFS为7.3个月（95% CI 6.3-8.1），ChT组为3.5个月（95% CI 2.9-3.8）（HR 0.45，95% CI 0.34-0.59，P < 0.001）。在全人群中，daraxonrasib组的OS为7.2个月（95% CI 5.7-7.5），ChT组为3.6个月（95% CI 2.9-4.2，HR 0.49，95% CI 0.38-0.64，P < 0.001）。在PFS的亚组分析中，daraxonrasab的治疗益处在所有患者和肿瘤特征亚组中都是一致的，除了RASG13突变、RASG61突变或无RAS突变肿瘤的小亚组（HR 1.38，95% CI 0.60-3.17）。RAS-wt肿瘤的16名患者的数据未报告。需要进一步研究来确定daraxonrasib在该患者群体中的疗效和耐受性。
根据研究者评估，daraxonrasib的ORR显著高于ChT，在RASG12突变患者组中为33.2%，而ChT为11.8%（P < 0.001）。在全人群中，相应的ORR分别为31.6%和11.2%（P < 0.001）。
重要的是，daraxonrasib显著延缓了疼痛和全身健康状态/生活质量（GHS/QoL）恶化的时间（TTD）。RASG12突变患者组中，daraxonrasib组的疼痛恶化中位时间为9.0个月，ChT组为3.7个月；全人群中也有类似的结果（HR 0.51，95% CI 0.37-0.71，P < 0.001）。相应的GHS/QoL恶化中位时间分别为daraxonrasab组5.6个月和ChT组2.4个月（HR 0.60，95% CI 0.45-0.80，P < 0.001；全人群分别为5.7个月和2.4个月，HR 0.60，95% CI 0.46-0.79，P < 0.001）。
daraxonrasib最常见的治疗相关AE包括皮疹（85.5%的患者）、腹泻（58.1%）、口腔炎（53.1%）和呕吐（36.9%）。daraxonrasab组中≥3级皮疹（13.7%）和口腔炎（12.0%）的发生率较高，而ChT组中≥3级中性粒细胞减少症（27.6%）、贫血（16.4%）和疲劳（5.6%）的发生率较高。daraxonrasab组中有10.8%的患者出现严重AE，而ChT组为18.7%。daraxonrasab的主要毒性表现为皮疹，其发生频率和受累部位（尤其是头皮）与某些抗表皮生长因子受体药物不同。
当前的科学证据导致ESMO胰腺癌CPG专家作者对daraxonrasib在RAS-wt、RASG13突变或RASG61突变患者中的使用意见不一。RASolute 302试验并未设计或分层来回答这个问题。在这一小亚组中，出现了明显的生存益处与潜在的PFS不利影响之间的矛盾。尽管这些患者符合研究条件，但先前的研究并未分析其疗效和毒性结果。需要进一步的数据和分析来全面了解罕见亚组的耐受性和益处大小，以及ECOG PS 2患者的耐受性。目前，最有力的证据支持在ECOG PS 0-1的RASG12突变肿瘤患者中使用daraxonrasib。

转移性PDAC的管理算法如图1所示。

图1 转移性胰腺癌的系统性治疗。紫色：算法名称；蓝色：系统性抗癌治疗或其组合；白色：管理的其他方面和非治疗方面。
5-FU：5-氟尿嘧啶；ChT：化疗；ECOG：东部合作肿瘤学组；EMA：欧洲药品管理局；ESCAT：ESMO分子靶标临床可行性评分；FDA：美国食品药品监督管理局；FOLFIRINOX：LV–5-氟尿嘧啶–伊立替康–奥沙利铂；GN：吉西他滨–纳巴-紫杉醇；GP：吉西他滨–紫杉醇；KPS：Karnofsky体能状态；LV：左旋叶酸；MCBS：ESMO临床效益规模；mFOLFOX6：改良型LV–5-氟尿嘧啶–奥沙利铂；NALIRIFOX：脂质体伊立替康–5-氟尿嘧啶–LV–奥沙利铂；OFF：奥沙利铂–5-氟尿嘧啶–LV；PC：胰腺癌；PS：体能状态；ULN：正常上限。
a ESCAT评分仅适用于基因组驱动分析的结果。这些评分由ESMO precision oncology and taxonomy委员会定义。
b 使用ESMO-MCBS v2.010计算EMA或FDA批准的新疗法/适应症的评分。这些评分由ESMO-MCBS工作组计算和验证，并由作者审核（https://www.esmo.org/guidelines/esmo-mcbs/esmo-mcbs-evaluation-forms）。
c 未被EMA或FDA批准。
d 在FOLFIRINOX治疗后，对于没有RASG12突变或ECOG PS 2且合并症情况良好的患者，可以提供GP [I, B]。其他选择包括单独使用吉西他滨 [III, C] 或GN [III, C；仅限转移性PC（非晚期PC），未被批准作为二线治疗]。
e 仅限于ECOG PS 0-1的患者。
h 如果之前未使用过该药物。

推荐措施
对于ECOG PS 0-1的RASG12突变肿瘤患者，在ChT治疗失败后，建议使用daraxonrasab单药治疗 [I, A；未获得欧洲药品监督管理局（EMA）或美国食品药品监督管理局（FDA）的批准]。

方法学
本Express更新是根据ESMO的Express更新开发标准操作程序制定的（https://www.esmo.org/guidelines/esmo-guidelines-methodology）。所有建议均基于当前的科学证据和作者的集体专业意见。当存在多种不同的治疗选择时，除非另有说明，优先级按以下顺序确定：证据水平（LoE），如果相同，则按推荐等级（GoR）排序；如果仍然相同，则按字母顺序排序。相关文献由专家作者选择。ESCAT评分由作者定义，必要时得到ESMO precision oncology and taxonomy委员会的协助。使用ESMO-Magnitude of Clinical Benefit Scale（ESMO-MCBS）v2.010计算EMA和FDA批准的新疗法/适应症的评分（https://www.esmo.org/guidelines/esmo-mcbs）。这些评分由ESMO-MCBS工作组计算和验证，并由作者审核。本Express更新中包含的ESMO-MCBS评分在发布时是正确的。新疗法/适应症的FDA/EMA或其他监管机构的批准状态在撰写本更新时已更新。LoEs和GoRs使用补充表S1中显示的系统进行评估。作者认为没有分级表述属于标准临床实践。关于胰腺癌临床实践指南（CPG）的后续更新，包括快速更新和Living Guidelines，请访问ESMO指南网站：https://www.esmo.org/guidelines/esmo-clinical-practice-guidelines-gastrointestinal-cancers。

**披露**
作者未披露任何潜在的利益冲突。
作为医学博士（MD），作者从以下公司获得了顾问委员会成员的个人费用：ABCELY、Agenus、Astellas、AstraZeneca、Bayer、BeiGene、BeOne、BMS、Boehringer Ingelheim、Daiichi Sankyo、Eli Lilly、GSK、HalioDx、Incyte、Ipsen、Janssen、Jazz Pharmaceuticals、Leo Pharma、MSD、Pierre Fabre、Rafael、Revolution Medicines、Roche、Scandion Oncology、Servier、Takeda和Zymeworks；作为特邀演讲者从Agenus、Amgen、Bayer、BeiGene、Eli Lilly、Merck KGaA、MSD、Pierre Fabre、Roche和Takeda获得的个人费用；作为指导委员会成员从Janssen获得的个人费用；在ABCELY持有个人股票；曾担任Scandion Oncology董事会成员（2024年7月1日辞职）；作为顾问委员会成员从AstraZeneca获得的机构费用；作为Amgen的本地首席研究员获得的机构资助；来自Bayer、Keocyt和Roche的机构资助；以及配偶曾于Sandoz France任职（2025年3月31日辞职）。

**致谢**
作者感谢Thilo Hackert、Angela Lamarca、Eileen O’Reilly、Per Pfeiffer、Gerald Prager、Thomas Seufferlein和Arndt Vogel对本次快速更新的审阅。手稿编辑工作得到了Ioanna Ntai、Lisa Farrar和Claire Bramley（ESMO指南工作人员）以及英国柴郡Macclesfield的Bioscript Group的Nick Davies的支持；这些支持由ESMO提供。

**资金来源**
本次快速更新的编制未接受任何外部资助。相关制作成本由ESMO使用中央资金承担。

**补充数据**
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