针对肿瘤基因驱动的肺癌中RAS介导的耐药性的治疗性靶向措施

《Annals of Oncology》：Therapeutic targeting of RAS-mediated resistance in oncogene-driven lung cancer

　　

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亮点

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在312名患者中，有35名（11.2%）在一线奥西美替尼治疗期间出现KRAS基因改变。

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在一线奥西美替尼治疗期间，我们观察到KRAS G12D突变的增加，而KRAS G12C突变的较少。

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与二代ALK抑制剂相比，RAS基因改变在洛拉替尼耐药患者中更为常见。

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在MET、ROS1和RET抑制剂治疗期间出现耐药的患者中，有7-16%存在RAS基因改变。

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在具有获得性KRAS突变的相关模型中，观察到奥西美替尼与新型RAS抑制剂之间存在显著的协同作用。

摘要

背景

尽管下一代靶向疗法具有显著的疗效，但大多数由癌基因驱动的肺癌患者最终仍会复发。新型抑制剂对靶向位点的耐药性具有很强的抑制作用，但这却促进了非靶向耐药机制的出现。目前RAS抑制剂的临床开发表明它们在克服由RAS基因改变介导的非靶向耐药性方面具有潜力。

患者与方法

我们通过组织活检和液体活检，评估了590名EGFR突变肺癌患者以及ALK阳性、MET阳性、ROS1阳性和RET阳性肺癌患者对一线奥西美替尼的耐药机制。我们建立了两个具有获得性KRAS突变的患者模型，这些突变是在奥西美替尼治疗过程中出现的，从而可以进行体外和体内的功能实验。

结果

在312名一线奥西美替尼治疗期间出现耐药性的患者中，组织活检和液体活检在识别耐药机制方面发挥了重要作用。我们发现312名患者中有35名（11.2%）存在RAS基因改变，其中KRAS G12D突变较为常见（n = 10），而KRAS G12C突变较少（n = 1）。在ALK阳性患者（n = 148）中，与二代ALK抑制剂相比，洛拉替尼耐药时RAS基因改变更为常见（14.7% vs 5%，p = 0.0444）。在MET阳性、ROS1阳性和RET阳性肺癌患者中，当这些肿瘤对靶向治疗产生耐药性时，7-16%的病例存在RAS基因改变。在两个具有获得性KRAS突变（分别为G12D和G12R）的患者模型中，我们测试了奥西美替尼与选择性KRAS G12D抑制剂zoldonrasib或泛RAS抑制剂daraxonrasib的联合治疗效果。这两种组合在体外和体内实验中均表现出明显的协同作用。

结论

RAS基因改变大约在10%的由癌基因驱动的肺癌患者中导致对靶向治疗的耐药性。新型RAS抑制剂的合理组合在临床前模型中显示出有效性，为这些抑制剂的临床研究奠定了基础，并拓展了精准肿瘤学的范畴。