Nature Metabolism：前列腺癌挟持氨基酸代谢，加剧激素治疗耐药性

　　

胆固醇合成增强和脂滴积累是侵袭性前列腺癌的标志性特征，但肿瘤细胞如何感知代谢信号以动态调节胆固醇稳态，目前仍不大清楚。

威尔·康奈尔医学院的研究人员近日发现，前列腺肿瘤能够重塑氨基酸代谢途径，从而绕过胆固醇合成过程中的正常调控机制，这一过程可能助长了激素治疗的耐药性。

这项临床前研究显示，一种名为丙酰辅酶A（propionyl-CoA）的化合物可作为信号分子，激活胆固醇的合成。这有利于前列腺癌细胞适应治疗所导致的激素剥夺环境，并获得更具侵袭性的特征。丙酰辅酶A由异亮氨酸和缬氨酸在正常能量代谢过程中分解产生。

这项成果于8月20日发表在《Nature Metabolism》杂志上。它发现了前列腺癌的一个潜在弱点，可通过新药或饮食策略（降低异亮氨酸和缬氨酸水平）进行针对性干预。肉类、鱼类和乳制品等富含蛋白质的食物中富含这些必需氨基酸。

研究人员发现，在侵袭性更强的人类前列腺肿瘤中，丙酰基肉碱的水平升高，这是一种与丙酰辅酶A密切相关的代谢物。

顺着这一线索，他们进一步发现，丙酰辅酶A会促进一种名为SREBP2的蛋白质发生丙酰化修饰。这种修饰能稳定SREBP2，并使胆固醇合成基因保持激活状态。

通常情况下，SREBP2充当传感器，在胆固醇水平较低时促进其合成，水平较高时则抑制其合成，从而维持平衡状态。然而，丙酰辅酶A使SREBP2在需要抑制胆固醇合成的情况下仍保持活性，从而使癌细胞绕过这一代谢保护机制。

前列腺癌细胞利用过量的胆固醇合成雄激素，这些激素会激活雄激素受体——这正是前列腺癌生长的重要驱动因素。一些药物旨在阻断这一信号通路，但雄激素合成的增加却帮助肿瘤维持该信号通路，从而降低对治疗的敏感性。

研究人员还发现，在实验室模型中，当前列腺癌细胞被剥夺雄激素时，丙酰辅酶A的水平会上升，这表明当激素信号传导因治疗而中断时，肿瘤可能会激活这一通路作为生存策略。

共同通讯作者、威尔·康奈尔医学院的John Blenis教授表示：“由于这条通路将营养物质、胆固醇和激素信号传导关联起来，它为我们提供了几个可能的干预点。我们的长期目标是确定药物或经过精心设计的饮食策略是否能使现有的治疗方法更有效。”

在小鼠模型中，限制异亮氨酸和缬氨酸的摄入可减缓肿瘤生长，并减少前列腺癌细胞向肺部的转移。另一方面，提高丙酰辅酶A水平则会促进肿瘤生长并增加肺部定植。

“如果未来的临床研究表明，减少患者饮食中的缬氨酸和异亮氨酸是安全有效的，那么将这种方法与enzalutamide（雄激素受体抑制剂）联合使用可能会改善治疗应答，” Blenis博士表示。

由于这条通路最终驱动胆固醇的合成，这一发现或许还能解释，为何部分研究显示他汀类药物似乎对某些前列腺癌患者有益，而另一些研究则不然。研究人员表示，如果未来研究能够证实这一结论，该通路的活性或许能提示哪些前列腺癌患者能从他汀类药物中获益。

总的来说，这项研究确定了丙酰辅酶A可作为关键的代谢信号，连接氨基酸分解代谢和胆固醇驱动的致癌程序，并强调了靶向异亮氨酸和缬氨酸代谢可作为干扰前列腺癌中脂质重编程的潜在策略。

下一步，研究团队将继续研究该通路在其他类型的癌症以及衰老和代谢性疾病中的作用。