高盐暴露促进果蝇中 tau 蛋白过度磷酸化及与线粒体逆电子传递相关的神经退行性变

《Scientific Reports》：High salt exposure promotes tau hyperphosphorylation and mitochondrial reverse electron transport associated neurodegeneration in Drosophila

　　

摘要

诸如阿尔茨海默病（AD）等神经退行性疾病的发病机制复杂，涉及遗传和环境因素。先前的研究已将饮食中的盐确定为 AD 和血管因素引起的认知障碍的风险因素。饮食盐导致认知障碍和 AD 的分子机制仍然知之甚少。在此我们展示，饮食高盐在果蝇中促进了 tau 过度磷酸化和线粒体功能障碍，这是与 AD 和其他年龄相关的神经退行性疾病相关的两个常见特征。过度磷酸化的 tau 进入线粒体并激活反向电子传递（RET），导致线粒体 ROS 升高、NAD⁺/NADH 比率降低、蛋白质稳态失效、神经元丢失、与记忆相关的行为损伤以及寿命缩短。高盐对 RET 和寿命的影响依赖于 tau。通过药理学或遗传学方法抑制 RET 减少了 tau 过度磷酸化，并以线粒体 Sirtuin 和自噬依赖的方式挽救了由饮食高盐引起的细胞和有机体表型。这些结果表明，tau 磷酸化和 RET 激活是对高盐的生理反应，但在慢性高盐暴露期间会变得失调，从而导致神经元功能障碍和退化。我们的发现可能为环境因素如何影响散发性 AD 样疾病的病因提供分子见解。