人类神经元分化的长读长蛋白质组基因组图谱揭示了有助于阐明神经发育风险机制的异构体多样性

《Nature Communications》：Long-read proteogenomic atlas of human neuronal differentiation reveals isoform diversity informing neurodevelopmental risk mechanisms

　　

摘要

RNA 剪接塑造神经元身份和疾病风险，但目前的图谱缺乏解析这种复杂性的发育分辨率和深度。在此，我们在诱导多能干细胞衍生的皮层神经元中整合深度长读长 RNA 测序和蛋白质组学，生成了人类神经元发育的高分辨率蛋白质基因组图谱。我们鉴定出 182,371 个 mRNA 亚型（其中超过一半此前未知），并为数百个新型蛋白质编码序列的翻译提供了直接的肽段证据。群体遗传学表明，影响新型外显子和剪接位点的变异受到负选择，突显了这些亚型的潜在重要性。在神经元成熟过程中，我们观察到自闭症风险基因经历动态的亚型切换，包括微外显子插入和内含子保留，重塑了关键蛋白质结构域和调控区域。此外，我们揭示了可变转录本加工事件之间广泛、长程的协调，包括转录起始位点、外显子剪接和多聚腺苷酸化。最后，我们的图谱使得自闭症中的变异重新诠释成为可能，突显了以亚型为中心的观点在解读神经发育致病变异中的价值。