《Microplastics》：Plastamination in Human Brain: The Possible Role of Microplastics in Neuroinflammation and Parkinson’s Disease
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塑料污染（plastamination）已成为一种普遍的环境威胁，对人类健康的影响日益增加。在塑料衍生的污染物中，微塑料和纳米塑料（MNPs）因其持久性、广泛分布以及与生物系统相互作用的能力而特别受关注。人类通过摄入、吸入、皮肤接触和母体转移暴露于MNPs，这
塑料污染（plastamination）已成为一种普遍的环境威胁，对人类健康的影响日益增加。在塑料衍生的污染物中，微塑料和纳米塑料（MNPs）因其持久性、广泛分布以及与生物系统相互作用的能力而特别受关注。人类通过摄入、吸入、皮肤接触和母体转移暴露于MNPs，这些颗粒可以穿过生物屏障，包括血脑屏障（BBB），到达中枢神经系统。MNPs通过诱导氧化应激、线粒体功能障碍和炎症来破坏细胞稳态。在大脑中，这些过程驱动胶质细胞激活和慢性神经炎症，这与神经元损伤和神经疾病（包括帕金森病（PD））密切相关。MNPs还可以影响全身途径，如肠脑轴（GBA）和神经内分泌调节，表明更广泛的生理后果。这篇叙述性综述综合了关于MNPs神经毒性和促炎潜力的现有证据。由于MNPs可能促进神经退行性疾病中涉及的蛋白质（如α-突触核蛋白（α-syn））的聚集，因此讨论了它们在PD中的可能作用。尽管存在若干知识空白，MNPs可能是脑健康和神经退行性疾病（如PD）的新兴环境风险因素。尽管如此，该领域仍需进一步研究、标准化方法和纵向研究，以实施有效的缓解策略。
1. Introduction
环境塑料污染（plastamination）已成为全球性环境问题，对人类健康的影响日益受到关注。自1950年代以来，塑料的广泛使用和不当处置导致其在生物圈中积累，2024年全球塑料产量达到4.309亿公吨，预计到2050年将增至约5.9亿公吨。塑料衍生的污染物中，微塑料（MPs，<5 mm）和纳米塑料（NPs，<1 μm）因其持久性、广泛分布及与生物系统相互作用的能力而备受关注。它们来源于初级（如个人护理产品）和次级（如塑料碎片的环境破碎）途径，常见类型包括聚乙烯（PE）、聚丙烯（PP）、聚苯乙烯（PS）、聚氯乙烯（PVC）和聚对苯二甲酸乙二醇酯（PET）。塑料生产需添加双酚A（BPA）、阻燃剂（PBDEs）、邻苯二甲酸盐等添加剂，这些物质具有内分泌干扰活性。此外，MNPs可通过“特洛伊木马”效应富集持久性有机污染物、重金属和微生物，放大毒性。人类通过摄入、吸入、皮肤接触、胎盘转移和母乳暴露于MNPs，这些颗粒能穿过肠道上皮屏障、胎盘屏障、血脑屏障（BBB）和血睾屏障（BTB），进入体循环并在外周器官和大脑中积累。实验数据表明，MNPs可通过血液途径和神经途径（如嗅觉系统和肠脑轴（GBA））穿过BBB，进入中枢神经系统（CNS），诱导氧化应激、炎症和细胞凋亡。帕金森病（PD）是一种进行性神经退行性疾病，以多巴胺能神经元丢失和α-突触核蛋白（α-syn）聚集为特征，MNPs可能通过促进α-syn聚集、损害蛋白质稳态和放大神经炎症信号，成为PD病理的新兴环境风险因素。
2. MNP-Driven Inflammatory Processes
神经炎症是大脑对感染、损伤或创伤的炎症反应，涉及胶质细胞（主要是星形胶质细胞和小胶质细胞）的激活及促炎介质的释放。在生理条件下，胶质细胞为神经元提供营养和结构支持，但过度激活可导致神经元损伤和神经退行性疾病（如PD、阿尔茨海默病（AD）、多发性硬化（MS））。MNPs毒性的早期关键事件是氧化应激和炎症的发展。许多研究显示，暴露于MNPs后活性氧（ROS）水平持续升高，ROS可直接损伤脂质、蛋白质和DNA，并激活促炎通路。例如，低密度PE-MPs（<30 μm）暴露3周和6周后，雄性大鼠BBB显著受损，超氧化物歧化酶（SOD）水平降低，丙二醛（MDA）升高，同时脑源性神经营养因子（BDNF）减少和神经元损伤；在PS-NPs（60 nm）处理的小鼠模型中，观察到氧化应激标志物（如谷胱甘肽（GSH）、SOD、核因子红细胞2相关因子2（Nrf2））受抑制，同时ERK-MAPK通路激活，导致铜死亡相关的学习和记忆缺陷。抗氧化剂（如N-乙酰半胱氨酸或谷胱甘肽）可显著降低NP毒性，强调氧化应激的因果作用。MNP暴露依赖的氧化应激导致先天免疫反应激活，表现为促炎细胞因子释放，其中白细胞介素-1β（IL-1β）、IL-6和IL-8在细胞系（如人肺上皮BEAS-2B细胞）和体内小鼠模型中升高最频繁。肿瘤坏死因子-α（TNF-α）也是一种关键细胞因子，其过度表达表明免疫反应持续。PS-MP剂量和大小依赖性地增加外周血单个核细胞（PBMCs）中IL-6和TNF-α的分泌。持续炎症刺激可导致组织损伤和慢性化，关键机制是上皮屏障完整性受损，如紧密连接蛋白zonula occludens 1（ZO-1）表达降低。NPs可通过膜囊泡被细胞内化，加剧内部损伤。此外，还观察到MIP1β、干扰素-γ（IFN-γ）、粒细胞集落刺激因子（G-CSF）和成纤维细胞生长因子8（FGF-8）等分子的变化，表明MNPs作用谱更广。
3. Plastamination in the Brain
3.1 Exposure Routes
MNPs的主要暴露途径是摄入或吸入，皮肤接触和胎盘转移也不容忽视。MNPs可穿过肠道上皮屏障、胎盘屏障、BBB和BTB，进入体循环，诱导全身炎症并在外周器官（包括大脑）中积累，对神经元健康产生潜在长期影响。MNPs通过网格蛋白或小窝介导的内吞机制穿过BBB，随后经内皮层转胞吞。Kopatz等人的小鼠短期研究显示，口服100 μL PS-MNPs后，NPs（而非MPs）在2小时内到达大脑。生物分子冠（biomolecular corona）的组成对BBB通过至关重要，胆固醇增强5 nm PS-NPs的摄取。此外，纳米颗粒可通过氧化应激和炎症反应破坏紧密连接完整性，增加BBB通透性，允许旁细胞通道。在hCMEC/D3 BBB模型中，PS-NPs（42 nm）引起ROS产生、核因子κB（NF-κB）激活、TNF-α分泌、坏死性凋亡和紧密连接功能障碍。直接进入途径包括嗅觉神经：吸入颗粒沉积在嗅黏膜，通过内吞和轴突运输到达嗅球。最后，肠道通过迷走神经和全身循环（代谢物、激素、免疫因子）与大脑通信，形成GBA。MNPs通过消化道进入后，可被Peyer's patches吸收，迁移至肠神经系统，经迷走神经传入纤维到达脑干并扩散至更高脑区。
3.2 MNPs in the Brain: Molecular Mechanisms
一旦进入脑实质，MNPs触发神经炎症。颗粒在神经细胞中积累导致机械性膜损伤，释放损伤相关分子模式（DAMPs），激活小胶质细胞，诱导促炎细胞因子释放。同时，ROS生成诱导氧化应激，损害神经元并激活小胶质细胞和星形胶质细胞。胶质细胞激活放大炎症反应，形成细胞损伤的恶性循环。体外研究表明，星形胶质细胞对PS-MNP毒性高度敏感，颗粒内化和炎症基因激活导致星形胶质细胞增生。体内研究进一步显示，PS-MNPs可闭塞脑毛细血管，减少血流，引起缺血性损伤和神经炎症。分子水平上，MNPs激活特定促炎通路，包括NF-κB通路，导致TNF-α和IL-6分泌，以及炎症小体形成，刺激IL-1β和IL-18释放。线粒体特别脆弱，导致代谢缺陷、ROS产生和凋亡途径。此外，近期报道了影响核和线粒体基因组的表观遗传改变，包括DNA甲基化（CpG位点）、组蛋白修饰和非编码RNA（如microRNA）失调。线粒体DNA（mtDNA）的D环区域是mtDNA甲基化的主要靶点，其甲基化水平与神经疾病发病相关。在HT22细胞中，银纳米颗粒增加DNA甲基化和DNA甲基转移酶（DNMT1、DNMT3、DNMT3A B）水平。小鼠慢性PS-NPs暴露后，构建了包含7个circRNA、19个miRNA和35个突触功能障碍相关mRNA的竞争性内源RNA（ceRNA）网络，与认知功能受损相关。塑料添加剂如BPA和邻苯二甲酸盐作为内分泌干扰物，以及阻燃剂和增塑剂等神经毒性物质，可浸出并直接损害神经组织。
3.3 Plastamination in the Brain: Biological Effects
MNPs的神经毒性作用已在动物模型中得到研究，对神经发育、脑性别分化、行为和生殖功能产生显著影响。妊娠期口服PS-MNs导致母鼠消化道、大脑、子宫和胎盘以及发育中的胎儿丘脑中积聚MNPs，后代出现焦虑样行为和γ-氨基丁酸（GABA）减少。抗氧化剂补充可减轻MP暴露对后代行为和神经元细胞系的有害影响。胎盘作为母胎界面，允许纳米颗粒进入胎儿循环并积累，导致胎儿生长受限、氧化应激、炎症、骨骼畸形、肠道菌群失调、内分泌干扰和脑基因表达改变，且对发育中的大脑存在性别特异性效应。下丘脑对塑料和塑料添加剂的内分泌干扰活性高度敏感，MNPs通过破坏下丘脑-垂体-性腺（HPG）轴干扰生殖功能，影响促性腺激素释放激素（GnRH）分泌、下游促性腺激素释放和性类固醇稳态。在哺乳动物中，PE-和PVC-MP暴露导致青春期提前，伴随下丘脑中小胶质细胞和星形胶质细胞激活及GnRH表达增加。体外研究显示，PS-NPs通过非经典内吞进入细胞，影响GT1-7细胞神经内分泌功能，损害GN11细胞迁移，关键GnRH神经元发育相关基因转录失调。此外，MNPs通过GBA影响大脑：MNPs在胃肠道积累，破坏肠道微生物组并引起菌群失调，升高短链脂肪酸（SCFA）信号，下调紧密连接蛋白，增加肠道通透性，允许塑料颗粒、细菌脂多糖（LPS）和促炎细胞因子进入体循环，进而破坏BBB完整性，通过迷走神经传入信号启动小胶质细胞并维持中枢神经炎症状态。两项研究支持这一级联：慢性口服PE和PP MPs破坏肠道屏障，在肠道和大脑中引起氧化和炎症变化，通过NF-κB/PPAR-γ/BDNF轴建立肠道损伤与中枢炎症之间的联系。饮食暴露于淀粉基（可生物降解）MPs 180天，导致肠道SCFA过量产生，淀粉衍生纳米颗粒进入脑组织，扰乱脑脂肪酸稳态并诱发神经炎症，增加Aβ-42沉积。在青春期小鼠中，PS-MPs/NPs损害认知功能，NPs导致神经元丢失和神经发生抑制，MPs导致海马树突棘丢失，涉及PI3K/AKT通路和代谢组及肠道微生物组干扰。最后，在痴呆诊断的死者大脑中检测到MPs，在PD患者中检测到升高的血MP水平，以及在淀粉样蛋白阳性受试者和颅内动脉瘤患者的脑脊液中检测到MNPs，为神经炎症和疾病相关神经元脆弱性提供了新见解。
4. Plastamination in the Brain: A Focus on PD
4.1 Neuroinflammation and PD: α-Syn Deposition and Spreading
PD是一种进行性神经退行性疾病，主要特征为黑质致密部（SNpc）多巴胺能神经元（DAn）选择性退化，导致纹状体多巴胺耗竭，引起运动症状（静止性震颤、运动迟缓、肌强直）。PD的神经病理学标志是细胞内蛋白质聚集体的进行性积累，最初出现在下脑干和嗅觉结构，随后扩展至边缘系统和晚期新皮层，这些包涵体称为路易小体（LBs）和路易神经突（LNs），主要由错误折叠的α-突触核蛋白（α-syn）的不溶性纤维聚集体组成。根据Braak分期假设，PD病理可能起源于黑质纹状体多巴胺系统以外的α-syn表达神经元，包括嗅觉通路和肠神经系统的神经元。错误折叠的α-syn释放到细胞外空间后可被解剖学连接的神经元内化，促进病理α-syn在神经系统中的渐进传播。胶质细胞（特别是小胶质细胞和星形胶质细胞）积极参与α-syn传递，它们内化α-syn前形成纤维（PFFs）后释放含α-syn的细胞外囊泡（EVs），被邻近神经元摄取，由于神经元清除能力较弱，导致细胞内积累和路易病理形成。可溶性寡聚体和原纤维被认为是神经毒性最强的α-syn形态，其优先在突触前末梢积累，破坏突触传递，损害基底节回路突触可塑性。随着疾病进展，病理α-syn从多巴胺能轴突末梢向神经元胞体逆行传播，导致多个脑区神经元功能障碍和退化，SNpc多巴胺能神经元最脆弱。尽管黑质多巴胺能神经元退化是PD运动症状的标志，但证据表明突触功能障碍和α-syn病理在临床明显神经元丢失前已长期存在，在前额叶和扣带回皮质等区域检测到路易病理和突触改变，与睡眠障碍、情绪障碍、认知障碍和胃肠功能障碍等非运动症状相关。
4.2 α-Syn and Neuroinflammation in PD
慢性神经炎症被认为是PD发病和进展的主要因素，表现为小胶质细胞和星形胶质细胞持续激活，促炎细胞因子和ROS产生增加。PD患者大脑和循环中TNF-α、IL-1β、IL-6、TGF-β和IFN-γ浓度升高。α-syn是驱动神经炎症的核心介质，细胞外α-syn聚集体（特别是寡聚体和纤维形式）激活小胶质细胞，通过Toll样受体2（TLR2）激活下游炎症信号通路。小胶质细胞暴露于病理α-syn后转变为促炎状态，表现为阿米巴样形态、增殖增强、一氧化氮和细胞内ROS产生增加、炎症细胞因子分泌升高。实验证据支持α-syn病理与小胶质细胞激活的紧密关系：过表达人α-syn基因（SNCA）的大鼠脑切片显示α-syn聚集体沉积、小胶质细胞激活和促消退脂质介质产生改变，伴随黑质多巴胺能神经元选择性退化。持续小胶质细胞激活损害自噬和溶酶体功能，减少受损细胞器和错误折叠蛋白（包括α-syn聚集体）的清除，形成自我维持的致病循环，加速神经元功能障碍和疾病进展。小胶质细胞长期激活还与坏死性凋亡有关，这是一种由TNF-α信号下游受体相互作用激酶触发的调节性炎症细胞死亡形式。星形胶质细胞在PD相关神经炎症中也起关键作用，反应性星形胶质细胞获得促炎表型，通过释放细胞因子、谷氨酸和其他神经毒性介质促进多巴胺能神经元退化。病理α-syn可通过内吞机制被星形胶质细胞内化，触发细胞内炎症信号、钙失调、线粒体复合物I功能障碍、过量ROS生成、脂质过氧化和凋亡细胞死亡。α-syn病理与炎症的相互作用在实验模型中证实：人α-syn过表达显著增强脂多糖诱导的全身炎症刺激的神经退行性效应，导致黑质多巴胺能退化，而单独刺激不引起此效应，表明环境炎症刺激可能与个体α-syn错误折叠和聚集的遗传易感性协同，促进突触功能障碍和黑质纹状体多巴胺系统进行性退化。
4.3 MPs and NPs as Emerging Environmental Contributors to Parkinson’s Disease
MNPs在人体组织中的存在引发对其可能促进多系统疾病的关注。临床观察提示MNP暴露与胃肠道、心血管、内分泌和神经系统症状相关，但证据尚不充分。MNPs在CNS中的检测尤其值得关注，因其与PD等神经疾病病理过程相关。NPs因其纳米尺度易于与生物膜相互作用，穿过BBB并在CNS中积累，还可通过嗅觉通路和GBA到达大脑。与PD最一致的环境风险因素包括农药、除草剂、重金属和工业溶剂，这些毒物优先影响多巴胺能神经元，破坏其生理功能并减少纹状体多巴胺释放。环境因素通常与遗传易感性协同作用，如LRRK2基因突变导致遗传性PD，GBA基因突变作为PD风险预测因子，通过上调炎症反应机制发挥作用。实验研究表明，MNPs可能促进PD发病：神经元暴露于MNPs诱导氧化应激、线粒体功能障碍、自噬途径损伤和凋亡细胞死亡，这些改变与PD细胞机制相似。NPs与遗传易感性协同促进异常蛋白聚集，如AD动物模型中所示。近期研究提示MNPs直接影响α-syn生物学：PE-MPs、PVC-MPs和PS-MPs改变α-syn二级结构，减少α-螺旋，增加β-转角、β-折叠和无规卷曲含量，PS-MPs（100 nm）最易促进淀粉样蛋白样寡聚体形成。PE-NPs与α-syn结合后使α-syn从开放螺旋转变为紧凑构象，增强分子内相互作用。NPs对野生型α-syn具有高亲和力，促进其错误折叠并加速淀粉样聚集体形成，这些聚集体具有增强的神经毒性，可触发小胶质细胞炎症激活。NPs和α-syn纤维均通过网格蛋白介导的内吞被内化，随后在溶酶体中积累，轻度溶酶体功能障碍延迟α-syn降解并促进其细胞内持久性。脑内单独给予NPs导致脑实质内有限扩散，但与α-syn纤维共给药促进病理α-syn和NPs在互联脑区传播。纹状体内单独给予NPs可诱导野生型小鼠α-syn新生聚集，但仅在部分动物中观察到。尽管这些发现支持NPs加速PD病理过程的假设，但需在独立实验环境中重复。目前大多数研究使用高浓度MNPs，可能不反映真实人类环境暴露。流行病学数据仍稀缺，受方法学限制（小样本、横断面设计、暴露评估不一致）。未来需优先发展标准化MNP检测方法，详细分析区域特异性脑分布，以及结合暴露生物标志物与临床、神经影像和神经病理结果的纵向研究。
5. Conclusions
MNPs已成为广泛的环境污染物，对多个生理系统（包括CNS）具有潜在不利影响。实验证据表明，这些颗粒可穿过生物屏障，在神经组织中积累，通过氧化应激、线粒体功能障碍、蛋白质稳态受损和持续神经炎症反应破坏细胞稳态，创造有利于神经元功能障碍的细胞环境，并可能促进神经退行性疾病（包括PD）的分子通路。现有发现提示MNPs可能通过促进α-syn错误折叠和聚集、损害细胞内蛋白质清除以及放大胶质细胞介导的炎症反应来影响PD发病。此外，MNPs可能干扰GBA通讯和神经内分泌调节等全身过程。尽管实验证据和PD患者血液及死后脑组织中首次检测到MNPs支持其潜在健康风险，但需要进一步研究以阐明其在真实暴露条件下的长期影响。目前数据主要来自体外研究和动物实验，暴露条件常超过环境相关水平。流行病学和临床数据仍稀缺，方法学挑战（采样、检测、量化）未标准化，限制了对因果关系的确立。未来研究应
