综述：肥胖中的鞘脂代谢：双向调节及植物鞘脂的比较视角

《Nutrients》：Sphingolipid Metabolism in Obesity: Bidirectional Regulation and Comparative Perspectives on Plant Sphingolipids

　　

鞘脂（sphingolipids）是一类脂质，广泛存在于所有真核生物及部分原核生物的细胞膜中。这些脂质在脂质双层的形成中起关键作用，可分为鞘磷脂（sphingomyelins）、神经酰胺（ceramides）、1-磷酸鞘氨醇（sphingosine-1-phosphate, S1P）和糖鞘脂（glycosphingolipids）等几类。除结构重要性外，鞘脂还表现出生物活性，调节参与细胞生长、分化、衰老和凋亡的多种信号通路，并与包括肥胖和2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus, T2DM）在内的多种慢性疾病密切相关。值得注意的是，紊乱的鞘脂代谢通过改变脂质积累、胰岛素信号、细胞器应激和炎症，促进肥胖相关的代谢功能障碍。本综述总结了与鞘脂及其与肥胖关联相关的各种机制和最新研究进展。进一步探讨了神经酰胺的代谢效应如何根据其酰基链长度（acyl-chain length）、来源酶、组织分布和代谢背景而变化，以及脂肪库（adipose depot）、性别、年龄和代谢表型如何影响鞘脂对肥胖的反应。此外，将植物源性鞘脂视为宿主鞘脂池中组成上不同的外源性输入，比较了其与哺乳动物鞘脂的结构和酶学特征。还考虑了通过药物、饮食和生活方式方法调节鞘脂代谢。据此，本综述总结了研究人员目前关于鞘脂的膳食来源、肠道处理及代谢效应的知识，并指出了当前限制得出其与肥胖相关结论的证据空白。

**1. 引言**
肥胖以体脂过度积累和异常分布为特征，是胰岛素抵抗、糖尿病、高脂血症、心血管疾病等多种代谢并发症的主要风险因素。代谢组学和脂质组学技术的发展表明，生物活性脂质在肥胖及其并发症的发生发展中起关键调控作用，其中鞘脂（sphingolipid）代谢紊乱已成为研究焦点。鞘脂广泛存在于动物、植物、真菌及部分细菌中，是细胞膜的重要成分，参与细胞增殖、凋亡和炎症信号转导。正常生理条件下鞘脂代谢保持动态平衡，而失衡会直接损害体内脂质稳态，进而促进代谢紊乱。临床研究显示，非酒精性脂肪性肝病中肝脂肪含量和脂肪性肝炎发生率与代谢有害的富神经酰胺（ceramide）肝脂质体相关。血清和组织中神经酰胺水平可显著影响胰岛素抵抗发展及心血管疾病预后，表明异常鞘脂代谢是连接肥胖与代谢并发症的重要中间机制。动物实验通过抑制丝氨酸棕榈酰转移酶（serine palmitoyltransferase, SPT）可改善胰岛素抵抗和肝脂肪变性。本综述聚焦肥胖与鞘脂代谢的关系，系统探讨鞘脂失调在肥胖发展中的作用及机制，为疾病防治提供理论依据。

**2. 方法**
本叙述性综述整合了关于鞘脂结构与代谢、其与肥胖的双向关系以及植物源性鞘脂比较特征的现有证据。通过检索PubMed和Web of Science数据库，覆盖从建库至2026年的文献，并补充相关综述和原始研究的参考文献。检索策略结合了鞘脂结构代谢相关术语（如“sphingolipid”、“ceramide”、“sphingomyelin”、“sphingosine-1-phosphate”、“serine palmitoyltransferase”等）与肥胖及代谢表型相关术语（如“obesity”、“high-fat diet”、“insulin resistance”、“type 2 diabetes mellitus”等）。针对植物源性鞘脂单独检索（如“plant sphingolipid”、“phytosphingosine”、“phytoceramide”、“glycosylinositol phosphorylceramide”等），并纳入微生物来源相关术语（如“gut microbiota”、“Bacteroides”）。优先选择英文同行评审文章，包括原创机制研究、脂质组学分析、动物干预、临床观察及权威综述。排除摘要、社论及无机制或表型解释的报道。由于物种、组织、鞘脂种类、分析平台和研究设计的异质性，未进行正式荟萃分析，而是按主题组织叙述。

**3. 鞘脂的结构**
鞘脂由三个基本成分组成：长链碱基（long-chain base, LCB）、脂肪酸和极性头基。LCB（通常称为鞘氨醇）是鞘脂的基本结构框架。植物中LCB主要存在d18:0、t18:0、d18:1、t18:1形式，并与C16–C26脂肪酸链连接形成神经酰胺骨架。鞘氨醇可分为不饱和、饱和二氢鞘氨醇以及含三个羟基的植物鞘氨醇三类。哺乳动物使用前两类，酵母和植物主要使用植物鞘氨醇。植物LCB可能在C4或C8位置含额外双键。神经酰胺（ceramide）是LCB氨基与脂肪酸通过酰胺键连接形成的核心结构，不同糖或磷酸基团在神经酰胺骨架上的附着产生多种复杂鞘脂。根据脂肪酸链长度，神经酰胺分为长链（C16–C18）和极长链（C20–C26），由特定神经酰胺合酶（ceramide synthase, CerS1–CerS6）生成，具有不同生物学功能。植物中神经酰胺脂肪酸链通常含16–28个碳原子，并在C2位羟基化生成羟基神经酰胺（hydroxyceramide）。1-磷酸神经酰胺（ceramide-1-phosphate, C1P）主要存在于动物中。糖鞘脂（glycosphingolipid）通过神经酰胺C1位糖基化形成，参与细胞黏附和信号转导。葡萄糖基神经酰胺（glucosylceramide）是最简单的糖鞘脂。糖基肌醇磷酸神经酰胺（glycosylinositol phosphorylceramide, GIPC）是植物中最丰富的鞘脂。鞘磷脂（sphingomyelin）由磷酸胆碱或磷酸乙醇胺连接至神经酰胺C1位形成，调节生长因子受体活性并提供微生物和病毒结合位点。

**4. 鞘脂的代谢**
鞘脂细胞代谢始于膳食摄入和肠道微生物介导的产生，神经酰胺作为中心分子。代谢分为三个主要过程：神经酰胺生成、降解及通过修饰合成复杂鞘脂。神经酰胺合成途径包括从头合成途径（de novo synthesis pathway）、鞘磷脂酶途径（sphingomyelinase pathway）和补救途径（salvage pathway）。从头合成途径始于膳食来源的底物丝氨酸和棕榈酰辅酶A（palmitoyl-CoA），在内质网（endoplasmic reticulum, ER）胞质侧由SPT催化生成3-酮基二氢鞘氨醇，SPT是关键限速酶。随后经还原、羟化、酰化等步骤生成二氢神经酰胺，再由二氢神经酰胺去饱和酶（dihydroceramide desaturase）催化生成神经酰胺。神经酰胺可被转运至高尔基体转化为鞘磷脂，或由神经酰胺酶（ceramidase）转化为鞘氨醇，进而磷酸化为1-磷酸鞘氨醇（sphingosine-1-phosphate, S1P），也可通过葡萄糖基神经酰胺合酶生成葡萄糖基神经酰胺，或由神经酰胺激酶催化生成C1P。肠道共生菌（如拟杆菌属、普雷沃氏菌属、卟啉单胞菌属）也能通过表达SPT合成鞘脂，这些微生物来源的鞘脂可进入体循环并被宿主代谢途径处理。植物鞘脂代谢与真核生物大致相似，但存在植物特异性特征，如植物鞘氨醇替代鞘氨醇参与下游合成。

**5. 鞘脂代谢与肥胖的关系**
肥胖常伴随鞘脂代谢异常，两者存在相互影响。

**5.1 肥胖对鞘脂代谢的影响**
肥胖通过多种机制影响鞘脂代谢，主要是增加底物可用性。脂肪组织释放过量游离脂肪酸，与丝氨酸在SPT催化下缩合，增加鞘脂生物合成。急性脂质输注实验显示，健康女性中脂肪酸过量供应可升高血浆神经酰胺浓度和肝SPT活性。高脂饮食喂养啮齿动物可增加肝脏、脂肪组织和骨骼肌中的神经酰胺和鞘磷脂含量。此外，高脂喂养和遗传性肥胖增加小鼠肠道通透性和门静脉内毒素血症，乳糜微粒促进脂多糖（lipopolysaccharide, LPS）的肠道吸收。饱和脂肪酸可能通过Toll样受体4（Toll-like receptor 4, TLR4）信号传导，但直接证据尚缺。酶学调控证据更强：饮食诱导肥胖小鼠模型中，肝SPT活性及CerS1和CerS6依赖的神经酰胺合成均升高；高脂饮食优先激活CerS6并增加C16:0神经酰胺水平，全身或组织特异性敲除CerS6可保护小鼠免受饮食诱导的体重增加和葡萄糖不耐受。人类中，肥胖个体脂肪组织中CERS6表达和C16:0神经酰胺含量升高，并与身体质量指数正相关。鞘磷脂酶激活的证据不一致，但药理学抑制酸性鞘磷脂酶可降低小鼠血浆神经酰胺浓度并减轻肥胖相关肾损伤。

**5.2 鞘脂代谢对肥胖的影响**
神经酰胺积累可能通过多种途径加剧肥胖相关代谢功能障碍。首先，鞘脂可抑制胰岛素信号通路成分。神经酰胺通过阻止蛋白激酶B（protein kinase B, PKB/Akt）的pleckstrin同源结构域结合3-磷酸肌醇，以及促进蛋白磷酸酶2A（protein phosphatase 2A, PP2A）依赖的PKB去磷酸化，干扰胰岛素信号级联。其次，鞘脂可诱导内质网应激（endoplasmic reticulum stress, ERS）。在酵母中，Orm1和Orm2蛋白负调控SPT，其缺失增加鞘脂合成并激活未折叠蛋白反应（unfolded protein response, UPR）。小鼠中，sphingoid phosphate phosphatase（Sgpp2）的操纵上调胰岛特征性ERS蛋白。下丘脑神经酰胺积累和脂毒性可减少交感神经流出和棕色脂肪组织产热，促进脂肪积累。第三，鞘脂可能通过诱导凋亡影响脂质代谢。神经酰胺在线粒体外膜形成通道，增加膜通透性，释放细胞色素c，激活caspase-9级联反应。CerS6抑制可减少C16-神经酰胺并阻止TNF-α诱导的细胞死亡。第四，神经酰胺可损害线粒体功能。在分离的大鼠心脏线粒体中，神经酰胺抑制复合物I电子传递并降低复合物III活性，导致活性氧增加。CerS6来源的C16:0神经酰胺结合线粒体分裂因子，促进线粒体碎片化和功能障碍。此外，肠道微生物来源的鞘脂可能调节宿主神经酰胺池，但方向取决于微生物来源和代谢背景。

**5.3 链长、组织分布和代谢背景作为神经酰胺作用的决定因素**
神经酰胺的酰基链长度、来源酶、组织分布和代谢背景显著影响其作用方向。CerS6来源的C16:0-神经酰胺具有最明确的致病作用。极长链神经酰胺行为不同：CerS2单倍剂量不足小鼠表现出C22–C24神经酰胺水平降低、C16:0-神经酰胺代偿性升高，加重饮食诱导的脂肪性肝炎和胰岛素抵抗。人类Framingham心脏研究中，血浆C16:0/C24:0神经酰胺比率而非总浓度与心脏结构和功能相关。组织分布方面，小鼠骨骼肌中相关物种是CerS1来源的C18:0-神经酰胺，肝脏中则是CerS6来源的C16:0-神经酰胺。脂肪组织内效应呈库特异性：产热脂肪细胞中Sptlc2缺失增加能量消耗，而Asah1缺失促进神经酰胺积累并损害产热功能。代谢背景同样重要，如增加肝C24:1-神经酰胺可减轻高脂喂养小鼠体重并改善葡萄糖耐量。因此，神经酰胺是营养过剩的背景依赖信号，而非均匀有害的代谢物。

**5.4 肥胖的非均一性：脂肪库、性别、年龄和代谢表型作为鞘脂反应的修饰因子**
脂肪库方面，人类网膜和皮下脂肪组织配对取样显示库特异性脂质组学特征，肥胖个体中差异更显著。SMPD3在发炎的腹内脂肪组织中表达高于皮下脂肪组织。性别方面，多数神经酰胺物种在50岁左右男性中浓度高于女性，但差异随年龄缩小或逆转。男性肥胖者胰岛素敏感性更低且循环神经酰胺浓度更高。绝经后女性血浆极长链和羟基化神经酰胺浓度升高。年龄方面，纵向人类脂质组学研究表明循环脂质组随年龄动态变化，胰岛素抵抗个体变化加速。儿童和青少年中，肥胖条件下神经酰胺浓度升高并与胰岛素抵抗相关。代谢表型方面，代谢健康肥胖个体骨骼肌神经酰胺水平低于代谢不健康肥胖个体，尽管肥胖程度相似。循环Cer(d18:1/16:0)、Cer(d18:1/18:0)、Cer(d18:1/20:0)和Cer(d18:1/22:0)水平与胰岛素抵抗和2型糖尿病发病相关，复合评分可改善死亡和心血管事件的预测。综上，脂肪库、性别、年龄和代谢表型均影响鞘脂对营养过剩的反应，单一神经酰胺特征不能归因于肥胖这一单一状态。

**6. 植物鞘脂作为宿主鞘脂代谢的外源性输入**
植物合成结构上与哺乳动物不同的鞘脂，人类每日摄入，但其是否以足够量进入宿主鞘脂池并产生代谢影响仍需探讨。

**6.1 膳食存在与肠道处理**
植物和真菌来源的膳食葡萄糖基神经酰胺（glucosylceramide）基于不同于哺乳动物鞘氨醇的长链碱基，如4-羟基-8-鞘氨烯和4,8-鞘氨二烯。定量摄入估计值稀缺，日本研究显示总鞘脂摄入量在不同热量餐中为81–292 mg/天，但植物和动物来源未区分。苹果果肉中葡萄糖基神经酰胺浓度最高（0.94 mg/g）。GIPC在所有13种蔬菜中检测到，浓度3–20 mg/100 g湿重，估计日本膳食摄入约28 mg/天，但人类中GIPC的胃肠消化、吸收和营养效应未知。大鼠肠道黏膜水解玉米葡萄糖基神经酰胺水平与哺乳动物底物相当，但植物来源的长链碱基4,8-鞘氨二烯在Caco-2细胞中积累效率低于鞘氨醇，维拉帕米可增加其积累，提示P-糖蛋白介导的外排。胸导管插管大鼠口服玉米葡萄糖基神经酰胺后，微量植物来源长链碱基在淋巴中回收，但累积淋巴回收率很低，表明膳食植物葡萄糖基神经酰胺被有效水解但吸收不良，仅部分重新掺入神经酰胺。

**6.2 结构决定因素导致代谢处理差异**
哺乳动物鞘氨醇激酶1磷酸化鞘氨醇、二氢鞘氨醇和4,8-鞘氨二烯，但不包括4-羟基化碱基如植物鞘氨醇（phytosphingosine）。因此，将鞘氨醇导向S1P信号通路的转化对最典型的植物鞘氨醇碱基不可用。相反，人碱性神经酰胺酶优先水解植物神经酰胺（phytoceramide）。当植物鞘氨醇-1-磷酸生成时，其信号与S1P重叠但不完全相同。

**6.3 对肥胖相关代谢表型的影响**
直接证据有限。在遗传性肥胖Zucker fa/fa大鼠中，膳食补充动物来源鞘磷脂和植物来源葡萄糖基神经酰胺45天可降低肝脂质含量、血浆非高密度脂蛋白胆固醇和血清胰岛素，仅葡萄糖基神经酰胺上调脂联素。口服植物鞘氨醇改善高脂饮食诱导的小鼠葡萄糖不耐受。植物鞘氨醇以与α-亚麻酸相当的效力激活GPR120，提供与代谢调节的合理联系。临床研究中，12名代谢综合征男性接受植物鞘氨醇500 mg每日两次或安慰剂4周，交叉设计显示总胆固醇、LDL胆固醇和空腹血糖降低，静脉葡萄糖耐量试验K值增加9.9%，但体重和脂肪量不变。

**6.4 与肠道微生物的相互作用**
由于吸收有限，大量摄入的植物葡萄糖基神经酰胺到达远端肠道，可被肠道微生物利用。Blautia glucerasei产生葡萄糖基神经酰胺特异性葡萄糖基神经酰胺酶，水解多种植物葡萄糖基神经酰胺为神经酰胺。膳食米曲霉（Aspergillus oryzae）糖基神经酰胺增加小鼠粪便微生物中Blautia coccoides的丰度。植物葡萄糖基神经酰胺是否修饰细菌鞘脂合成并影响肝神经酰胺含量尚待研究。

**6.5 机制平行性、安全性考虑和未解决问题**
拟南芥SPT-ORM1复合物的结构分析表明，神经酰胺结合是ORM1依赖的SPT活性抑制所必需，与真核生物中Orm介导的调控机制类似。在炎症信号方面，植物鞘脂抑制LPS或TNF-α诱导的分化Caco-2细胞中NF-κB p65亚基核转位和IκBα降解。短期耐受性数据令人安心，但长期安全性数据缺乏。伏马菌素B1（fumonisin B1）是一种鞘氨醇碱基类似物，抑制神经酰胺合酶，增加鞘氨醇/鞘氨醇比率，与啮齿动物肾和肝肿瘤相关，但其性质并非所有植物鞘脂固有。基于现有证据，植物鞘脂作为膳食输入在组成上不同，其在肥胖条件下对宿主鞘脂代谢的贡献尚待确定，作为代谢疾病膳食干预的价值尚不明确。

**7. 靶向鞘脂代谢：药理学方法及转化状态**
**7.1 鞘脂合成、更新和信号通路的直接药理学调节**
SPT抑制是最深入研究的药理学方法。小鼠中，myriocin（0.5 mg/kg，隔日一次，4周）降低腓肠肌神经酰胺水平并逆转葡萄糖不耐受和胰岛素抵抗，但该化合物最初被鉴定为免疫抑制剂，效力比环孢素A高10-100倍，目前仅作为机制探针。CerS1选择性抑制剂P053在高脂喂养小鼠中增加骨骼肌脂肪酸氧化并限制脂肪量，但未能预防饮食诱导的胰岛素抵抗。CerS6选择性抑制剂尚不可用。二氢神经酰胺去饱和酶1的耗竭改善小鼠胰岛素抵抗和肝脂肪变性。药理学抑制酸性鞘磷脂酶可降低小鼠血浆神经酰胺并减轻肥胖相关器官损伤。阿米替林在LDL受体缺陷小鼠中减轻脂肪性肝炎和动脉粥样硬化，但该药仅获批用于抑郁症，多药理学显著。AdipoR1和AdipoR2的固有神经酰胺酶活性可通过受体激动剂增强，PEG化AdipoRon衍生物减少肝、胰腺和循环神经酰胺物种，改善高脂喂养小鼠胰岛素敏感性，但尚无化合物进入临床试验。鞘氨醇激酶抑制剂ABC294640在晚期实体瘤患者中短暂降低血浆S1P，但II期试验未达主要终点。获批的S1P受体调节剂芬戈莫德改变多发性硬化患者的脂质谱，但未测量神经酰胺、S1P和胰岛素敏感性。葡萄糖基神经酰胺合酶抑制剂Genz-123346在Zucker大鼠和饮食诱导肥胖小鼠中降低葡萄糖和糖化血红蛋白，改善葡萄糖耐量和骨骼肌胰岛素信号，而eliglustat已获批用于戈谢病1型，但两者为不同化合物，尚无葡萄糖基神经酰胺合酶抑制剂针对代谢适应症进行评价。

**7.2 饮食和生活方式诱导的神经酰胺物种调节**
饱和脂肪酸摄入与神经酰胺积累最一致相关，急性或短期暴露的有限人类证据显示脂肪酸过量供应增加循环神经酰胺浓度和肝SPT活性。随机过度喂养研究显示饱和脂肪和多个饱和脂肪导致相当体重增加但对肝脂肪积累和神经酰胺反应不同，C16:0-神经酰胺最一致。在PREDIMED试验中，血浆神经酰胺浓度预测心血管疾病发生，且地中海饮食可改变这一关联。12个月随机平行试验中，地中海饮食组较低脂饮食组血清C24:0和C18:0神经酰胺浓度更低，C24:0/C16:0比率更高。能量限制和运动的人类证据最一致：非肥胖成年人两年持续热量限制降低循环C16:0、C18:0和C24:0神经酰胺浓度，改善血糖控制，通过脂联素-神经酰胺轴。超重和肥胖成年人一个月日间间歇性禁食降低多种血浆鞘氨醇碱基和鞘磷脂物种。有氧运动独立于体重减轻降低骨骼肌神经酰胺水平，胃旁路术后结构化运动产生额外降低。总体而言，营养和生活方式干预可通过影响底物供应、鞘磷脂更新、神经酰胺酶依赖降解和神经酰胺-S1P平衡来调节神经酰胺代谢。

**8. 当前证据的局限性**
多数机制数据来自饮食诱导肥胖啮齿动物模型，与人类肥胖在脂肪分布、神经酰胺链长谱和疾病发展时间进程上存在差异。最强因果证据来自组织特异性啮齿动物模型，相应人类证据主要为相关性，且基于循环鞘脂，而病理生理学关键组织（肝、骨骼肌、胰岛）采样较少。循环鞘脂浓度是不完美的组织鞘脂水平替代指标。体外研究常使用超过生理血浆水平的棕榈酸浓度，啮齿动物研究通常使用雄性动物和45–60%脂肪饮食，持续时间各异。多条通路（如ORM/ORMDL依赖的SPT反馈调控、TLR4和细胞因子介导的神经酰胺生物合成调控、神经酰胺介导的凋亡和线粒体损伤）主要来自酵母、异源表达系统或培养细胞，其在人类代谢组织中的运作尚待证明。方向性难以确定，因为热量限制、运动和减重手术降低循环神经酰胺浓度，但干预影响整体肥胖，无法分离神经酰胺特异性效应。跨研究比较因脂质组学平台、测定的神经酰胺物种及是否报告链特异性或总神经酰胺浓度而复杂化。植物鞘脂方面，现有人类证据主要涉及非植物来源的植物鞘氨醇，而非植物葡萄糖基神经酰胺。尚无临床试验以肥胖、血糖或肝酶作为主要终点，哺乳动物中GIPC的肠道处理未表征，植物型长链碱基在人类组织中是否稳定可检测未知。药理学方面，无降低啮齿动物神经酰胺浓度的药物针对肥胖相关或血糖终点在人类中进行评价，临床测试的化合物是为肿瘤、神经或溶酶体适应症开发的。

**9. 结论与未来展望**
鞘脂（包括神经元中的鞘磷脂）是具有重要生理功能的生物活性脂质，广泛参与脂质和葡萄糖代谢，在多种疾病发生发展中起关键调控作用。现有证据表明鞘脂代谢与肥胖之间存在密切的双向关系：肥胖可通过多种机制破坏鞘脂稳态，而鞘脂代谢紊乱可进一步加剧肥胖及其代谢并发症，形成恶性循环。阐明这种相互作用的机制，明确鞘脂代谢在肥胖中的核心作用，可能为肥胖及相关代谢疾病的精准防控提供新靶点和策略，具有重要的理论意义和临床价值。未来进展需超越关联性证据，转向组织特异性、因果机制，需要物种和区室分辨的脂质组学分析（肝、骨骼肌、胰岛），结合稳定同位素方法区分从头合成、补救和更新途径，并采用标准化分析和报告方法。同工型选择性神经酰胺合酶操纵（目前对CerS1可行，但CerS6尚不可行）将允许直接测试不同链长神经酰胺物种的因果作用。血浆神经酰胺谱和复合评分已预测心血管风险，但其识别神经酰胺积累导致胰岛素抵抗个体的能力未知。物种和比率基标志（如C24:0/C16:0比率）为患者分层和未来临床试验丰富化提供有前景的起点。最终，临床转化需要以代谢终点（而非替代终点）的人类干预研究。同工型选择性神经酰胺合酶抑制剂和降低神经酰胺浓度而不改变体重的脂联素受体激动剂是合理的治疗候选者，但尚未进入代谢疾病临床评价。同样，膳食植物葡萄糖基神经酰胺和植物鞘氨醇需要包括肥胖、血糖控制和宿主鞘脂物种测量的对照临床研究。目前，鞘脂靶向的肥胖方法仍处于研究阶段，确定哪些神经酰胺物种、在哪些组织、在疾病哪个阶段因果参与，对未来的治疗转化至关重要。