《Nutrients》：Dietary Aluminium Exposure and Human Health: Sources, Bioavailability, Toxicokinetics, and Health Risk Assessment
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铝(A3+)是一种广泛存在的环境元素和食品污染物，普通人群持续暴露于此，主要途径为膳食和饮用水。尽管胃肠道吸收率总体偏低，但生物利用率因化学形态、食物基质以及与膳食成分的相互作用而异。然而，长期暴露仍可能导致组织的逐渐蓄积。本综述总结了关
铝(A3+)是一种广泛存在的环境元素和食品污染物，普通人群持续暴露于此，主要途径为膳食和饮用水。尽管胃肠道吸收率总体偏低，但生物利用率因化学形态、食物基质以及与膳食成分的相互作用而异。然而，长期暴露仍可能导致组织的逐渐蓄积。本综述总结了关于膳食铝暴露、影响其生物利用率的因素、毒代动力学、生物学效应、肠道菌群相互作用以及人群健康风险的现有证据。研究人员使用从PubMed/MEDLINE、Scopus、Web of Science和Google Scholar检索到的出版物进行了全面的叙述性文献综述。批判性地评估了原创研究论文、综述论文以及国际组织发布的报告，重点关注膳食来源、饮用水、食品添加剂、食品接触材料、胃肠道吸收、毒代动力学、生物学机制、肠道菌群以及健康风险评估。结果表明，食物是普通人群铝暴露的主要来源，而饮用水通常在总口服摄入量中占较小但持续的比例。不同人群之间的膳食暴露差异显著，并受食品成分、加工方式、含铝添加剂的使用以及食品接触材料迁移的影响。铝的生物利用率受化学形态和膳食成分（包括柠檬酸盐、磷酸盐、硅酸盐、植酸盐、多酚和必需矿物质）的调节。尽管吸收有限，长期暴露可导致铝逐渐蓄积，特别是在骨组织和中枢神经系统。拟议的生物学机制包括氧化应激(OS)、线粒体功能障碍、矿物质稳态破坏和炎症信号传导。新出现的证据还表明，铝可能改变肠道菌群，损害肠道屏障完整性，并影响肠-脑轴。人群暴露评估显示出相当大的地区差异，部分人群接近或超过了既定的每周耐受摄入量(TWI)值。膳食铝暴露是营养毒理学和食品安全领域的相关问题。尽管当前证据不能确定典型的膳食暴露直接导致慢性疾病，但长期暴露、生物利用率的差异以及特定人群高摄入的可能性，证明持续监测并开展进一步前瞻性人类研究是合理的。未来的研究应整合膳食摄入量、铝形态、营养状况、内暴露生物标志物和长期健康结果，以改进风险评估并支持有效的暴露减少策略。
1. 引言
铝是地壳中含量最丰富的金属。尽管在环境中广泛分布，但其在人体中尚无已知的生理功能。对于普通人群而言，膳食是持续暴露的主要来源。铝可能来源于食品中的天然存在、含铝食品添加剂、饮用水以及食品接触材料的迁移。膳食铝的生物学意义不能仅凭总摄入量来评估，因为胃肠道生物利用率取决于化学形态和与膳食成分的相互作用。尽管胃肠道吸收率通常很低，但持续暴露允许微量的铝进入系统循环并分布至多个组织中。因此，即使是相对低剂量的慢性暴露，也引发了关于铝逐渐蓄积潜在意义的担忧。目前，将膳食暴露、生物利用率、毒代动力学、生物学机制和健康结果整合在从暴露到效应的框架中进行评估，以阐明外部膳食暴露与其生物学和毒理学相关性之间的脱节。
3. 膳食来源及铝暴露的决定因素
3.1. 食品中铝的天然存在
食物是普通人群铝暴露的主要来源。铝在植物性食品中的含量受农业环境影响，因为植物会从土壤和水中吸收铝离子。在酸性条件下，铝从难溶的矿物形式转化为更易被植物吸收的可溶性离子形态。与多数常规未加工食品相比，某些植物性食品可能含有较高的铝浓度。然而，它们对总膳食暴露的贡献很大程度上取决于消费量以及转移到冲泡食品中的比例。
3.2. 含铝食品添加剂
含铝食品添加剂可能对总膳食暴露产生重大贡献。铝化合物曾被广泛用作膨松剂、抗结剂、稳定剂和着色剂。在某些情况下，加工技术而非原料的天然铝含量是导致终产品中铝浓度升高的原因。农业和食品生产日益工业化，人为来源的铝在人类膳食中的重要性不断增加。
3.3. 食品加工与食品接触材料
食品接触材料的迁移是膳食铝暴露的额外来源。铝广泛用于制造厨具、烤盘、箔纸和饮料容器。铝离子向食品中的迁移取决于温度、接触时间、盐含量和食品pH值等因素。在酸性或含盐食品的制备或储存过程中，迁移可能尤为显著。食品制备、加工、包装和储存条件可能独立于食物天然铝含量影响膳食铝暴露。
3.4. 饮用水及饮料中的铝
饮用水虽然是总摄入量中占比较小的来源，但其中的铝可能表现出相对较高的生物利用率，从而增加其生物学意义。铝盐被广泛用作混凝剂，处理后可能有残留。环境条件也会影响水中铝浓度，酸化会增加铝化合物的溶解度。溶解在水中的铝可能比食物基质中的铝更容易被吸收。
3.5. 总铝暴露背景下的非膳食来源
在特定情况下，非膳食和医疗来源可能成为主导暴露源。含铝的药物制剂（如抗酸药）提供的铝剂量远高于食物。肾功能受损个体因铝消除能力下降而尤为脆弱。职业暴露主要通过吸入含铝粉尘和气溶胶，与膳食摄入在暴露途径和吸收方面存在本质区别，应被视为总身体负荷的不同且互补的贡献者。
4. 膳食生物利用率及影响铝吸收的因素
4.1. 胃肠道吸收与化学形态
铝的吸收主要发生在十二指肠和近端小肠。化学形态和胃肠道内的溶解度强烈影响其生物利用率。在酸性条件下，铝更易保持可溶形式，增加吸收潜力；而在中性条件下易形成难溶性氢氧化物并被排出。总摄入量并不能完全决定系统暴露，生物效应取决于胃肠道环境中的化学形态。
4.2. 食物基质及影响生物利用率的膳食因素
某些膳食成分可显著改变铝的溶解度和吸收。柠檬酸及柠檬酸盐能增加胃肠道内铝的溶解度从而提高吸收。相反，能形成难溶性铝复合物的膳食化合物（如磷酸盐、硅酸盐、植酸盐和多酚）可通过降低溶解度限制铝的生物利用率。食品添加剂来源的铝在毒代动力学上不等同于天然存在于复杂食物基质中的铝。
4.3. 与必需矿物质的相互作用及营养状况
营养状况是铝吸收和保留的潜在决定因素。必需矿物质（特别是铁、钙和镁）的缺乏可能通过增强共享或重叠转运途径的利用而增加铝的摄取。铝可干扰生理性铁处理，铁状态低下可能增强金属摄取机制活性从而增加铝的生物利用率。
5. 膳食铝的毒代动力学
5.1. 系统转运与分布
铝被吸收后进入血流并迅速与血浆蛋白结合，主要载体为转铁蛋白。约80–95%的循环血清铝以转铁蛋白结合形式存在。低分子量铝复合物（如铝-柠檬酸盐复合物）可促进铝的系统分布。铝可穿过血脑屏障，在全身多器官中蓄积。骨骼系统是主要储存库，中枢神经系统的存在具有毒理学关注价值。
5.2. 组织蓄积
持续摄取超过组织特定消除能力时会发生蓄积。铝表现出对特定组织（如骨骼和神经系统）的亲和力及延长保留特征。不同组织的生物半衰期差异显著，肝脏保留时间较短，而骨骼中可长达数年。蓄积主要指重复暴露后的渐进性组织保留。骨骼沉积在消除受损时可干扰矿化导致骨软化症。
5.3. 消除及影响保留的因素
肾脏排泄是人体铝消除的主要途径，涉及未结合和低分子量铝复合物。肾功能在维持吸收、保留和消除平衡中起关键作用。慢性肾脏疾病患者及新生儿因肾排泄能力受损或未成熟成为高风险群体。血液透析患者可因肾清除率降低合并暴露引发严重蓄积。肠外营养绕过胃肠道屏障，即使微量铝也可导致快速系统蓄积。
6. 慢性铝暴露引发健康效应的生物学机制
6.1. 氧化应激与线粒体功能障碍
氧化应激(OS)是铝毒性的主要机制之一。铝可通过干扰铁依赖过程促进活性氧(ROS)生成，引发脂质过氧化等损伤。铝暴露可能损害内源性抗氧化防御，降低相关酶活性。线粒体是重要靶点，铝损伤三羧酸循环导致ATP生成减少和ROS增加，形成氧化应激与线粒体功能障碍的自我强化循环。
6.2. 矿物质稳态的破坏
铝可干扰必需矿物元素稳态。基于高电荷半径比，铝可竞争结合位点。铝可干扰铁、钙、镁的生理功能，增加细胞内不稳定铁池并促进ROS生成。影响钙依赖性酶并干扰ATP依赖反应。这些相互作用表明铝毒性与矿物质代谢紊乱密切相关。
6.3. 炎症与细胞功能障碍
铝诱导的神经炎症涉及胶质细胞激活，伴随着炎症小体激活及促炎细胞因子增加。此外，异常蛋白质聚集、微管和神经丝破坏以及表观遗传变化等基因组效应也有报道。然而，这些细节主要基于实验证据，其在人类典型膳食暴露下的重现性和相关性仍不确定。
7. 慢性膳食铝暴露的潜在健康后果
7.1. 神经与认知效应
在中枢神经系统中的延长蓄积可能通过前述机制损害神经元功能。与高全身暴露相关的严重神经毒性已有确凿证据。铝暴露与神经退行性疾病发生的相关性仍未明确，流行病学证据尚无定论，不能建立典型膳食暴露与神经退行性疾病的因果关系。
7.2. 骨骼与矿物质代谢
在骨骼中的长期保留在毒理学上有确定的后果，干扰钙磷代谢和骨基质矿化。最强证据来自长期透析患者，其过量铝与动态骨病相关。在甲状旁腺的蓄积可能与激素分泌受损相关，而典型膳食水平对健康个体的影响证据有限。
7.3. 血液学效应
慢性暴露与血液学异常相关，特别是对常规补铁反应不佳的小细胞性贫血。机制与铁代谢紊乱和血红蛋白合成受损有关。氧化应激缩短红细胞寿命而引起形态异常。这些后果在肾脏功能受损个体中较为明确，而典型膳食暴露的后果尚不确定。
7.4. 免疫效应
铝可能通过慢性炎症信号改变免疫细胞活性和细胞因子生产。实验研究表明其可改变淋巴细胞亚群，但与膳食暴露相关性不确定。含铝佐剂相关的自身免疫现象应区别于膳食暴露。
7.5. 代谢与胃肠道效应
慢性铝暴露可能改变肠道微生物群组成，损害肠道屏障完整性。还与碳水化合物代谢紊乱相关，引起胰岛素抵抗和酶活性降低。肝脏作为潜在靶点可能发生脂肪变性和能量代谢紊乱。大多数系统性效应的证据来源于高暴露场景或模型研究。
8. 膳食铝、肠道菌群及肠-脑轴
8.1. 对肠道菌群的影响
实验表明铝可改变肠道微生物组成，导致潜在有益分类群减少而促炎菌群增加。铝暴露可改变微生物代谢，如降低短链脂肪酸产量。某些特定形态的铝暴露甚至可能促进抗生素抗性基因转移。
8.2. 肠道屏障功能障碍与系统炎症
菌群失调可能损害屏障完整性，改变紧密连接蛋白导致肠黏膜通透性增加，促使细菌内毒素进入系统循环并引发促炎细胞因子产生和低度全身炎症。
8.3. 肠-脑轴及潜在神经后果
肠道通透性增加和代谢物改变可能影响中枢神经系统，为肠-脑轴介导的神经炎症提供了间接途径。然而将其作为典型膳食暴露与神经退行性疾病因果介质的确立证据尚不充分。
8.4. 潜在靶向菌群缓解策略
实验证据表明调节肠道微生物可能代表缓解铝暴露生物效应的策略。特定菌株在模型中显示出结合并减少吸收的潜力，但目前尚无充分人类证据推荐此类干预。
9. 全球膳食暴露与健康风险评估
9.1. 区域模式及膳食摄入示例
全球评估表明膳食摄入存在显著区域差异，反映膳食模式和添加剂监管使用不同。定量风险应基于特定人群评估，依赖于全球摄入量估计可能无法准确反映局部风险。
9.2. 主要膳食贡献者及摄入水平
参考标准如欧洲食品安全局(EFSA)制定的每周耐受摄入量(TWI)为1 mg/kg体重。部分地区的平均膳食暴露估计值已超过此基准，主因是特定面制品及海产加工品的高消费。个体膳食组成差异可使总摄入量产生数倍变化。
9.3. 与基于健康的指导值比较
风险表征可通过比较暴露估计值与指导值进行衡量。计算风险表征比率(RCR)作为筛选级措施判断暴露是否逼近或超出参考值。使用不同规范基准会导致风险筛选解释分类不同。风险表征不应等同于不良健康效应的概率。
9.4. 定量风险表征与不确定性
部分区域平均摄入量RCR超过1，指示安全边际降低，应着重关注高风险群体。然而这种定量评估存在不确定性，总体摄入未能反映形态及生物活性差异带来的实际内部剂量差异。研究方法异质性也限制了直接区域比较。
9.5. 易感人群
儿童由于体重较轻且偏好加工谷物制品，单位体重铝摄入相较成人更高。孕妇及育龄妇女的膳食可能具有特定高暴露特征。老年人因膳食偏好及肾功能下降导致消除能力降低而成为高风险人群。社会经济因素也可能导致特定不平等。
