综述：鸟类神经系统中的潜在毒性元素：从生物累积到神经毒性及生态效应

《Environments》：Potentially Toxic Elements in the Avian Nervous System: From Bioaccumulation to Neurotoxicity and Ecological Consequences

　　

环境潜在毒性元素（PTEs）污染对野生动物构成持续性威胁，但其在鸟类神经系统中的累积与神经毒性效应仍缺乏系统认知。鸟类虽被广泛视为环境污染的重要生物指示物种，但现有生物监测研究多聚焦于肝脏、肾脏、血液及羽毛等常规组织，对神经组织的关注不足，而神经系统对毒性损伤具有高度易感性。本综述整合了当前关于PTEs在鸟类神经系统中生物累积与神经毒性的研究进展，重点涵盖大脑、视网膜、视觉通路及脊髓等结构。汞是目前研究最充分的鸟类神经毒性元素，而铅、镉及与必需元素的相互作用也通过独特且部分重叠的机制参与神经功能障碍的调控。现有证据表明，神经毒性不能仅依据元素总浓度进行解读，还需结合化学形态、区域与细胞定位、神经金属稳态紊乱及不同神经组织的固有易感性综合评估。尽管PTEs在神经组织中累积的证据不断积累，但在组织特异性易感性、神经损伤与行为障碍及生态表现之间的关联方面仍存在显著知识缺口。本综述强调鸟类神经系统是环境PTEs暴露中被忽视但具有高度生物学相关性的靶标，指出需采用整合化学分析、组织病理学及功能评估的多维度研究策略，以提升鸟类生物监测与生态风险评估的准确性。

1. 1.
   引言
   环境潜在毒性元素（PTEs）污染对生态系统完整性、野生动物健康及生物多样性构成持续性威胁。工业化、采矿、化石燃料燃烧及农业集约化等人为活动显著增加了金属及类金属污染物向陆地、淡水及海洋生态系统的释放，而火山活动、岩石风化及热液排放等自然过程也贡献了环境输入。由于多数PTEs在环境中具有持久性并可进入食物网，其可在生物体内生物累积并通过营养级发生生物放大，导致顶级捕食者的污染物负荷升高。不同PTEs的生物学功能与毒理学特征差异显著，因此“潜在毒性元素”术语逐渐取代“重金属”，因为毒性不仅取决于物理属性，更与浓度、化学形态、生物有效性及暴露条件密切相关。锌（Zn）、铜（Cu）、铁（Fe）、锰（Mn）及硒（Se）在生理范围内为必需元素，而铅（Pb）、镉（Cd）及汞（Hg）无已知生物学功能，且在较低浓度下即可诱导毒性效应。鸟类因生态分布广泛、营养生态多样且对环境变化敏感，被广泛用作环境污染的生物指示物种，羽毛、血液、卵及内脏等多种生物基质已被用于评估鸟类暴露水平。然而，现有研究多集中于肝脏与肾脏，对神经系统的关注不足，尽管多种PTEs可穿过血脑屏障并影响神经组织。既往综述分别探讨了PTEs的环境赋存、野生动物与人类毒理效应、鸟类基质在污染物生物监测中的应用及金属诱导神经毒性的分子机制，但均未系统整合鸟类神经系统中PTEs生物累积与神经毒性效应的相关证据。这一知识缺口尤为重要，因为神经系统具有高代谢活性、高耗氧量及复杂的离子依赖性信号转导特征，使其更易受氧化、线粒体及兴奋性毒性损伤。与传统生物监测基质不同，神经组织不仅反映污染物暴露，还可为感觉、认知及行为功能（对生存与适合度至关重要）的直接生物学效应提供证据。此外，鸟类拥有高度特化的神经结构，包括海马体及高度发达的视觉系统，这些结构对空间导航、迁徙、猎物探测、捕食者规避及其他复杂行为至关重要。尽管PTEs神经毒性机制（包括氧化应激、线粒体功能障碍、神经传递受损、离子稳态紊乱及神经元或胶质细胞损伤）已逐渐被认知，但鸟类相关研究仍较为零散。多数研究仅限于测量脑组织中的元素总浓度，而关于化学形态、区域分布、组织病理学改变、神经化学变化及功能后果的信息十分匮乏。视网膜、视觉通路及脊髓等神经结构受到的关注远少于大脑。现有证据还存在显著的分类学、生态学及方法学偏差：多数研究聚焦于水鸟、海鸟及猛禽，重点关注汞和铅，而陆生物种、其他PTEs及大脑以外的神经结构研究相对不足。这些局限性阻碍了对鸟类PTEs神经毒性的全面理解，凸显了扩大分类学覆盖范围及整合评估鸟类神经系统的必要性。本综述旨在整合当前关于PTEs在鸟类神经系统中生物累积的研究证据，批判性评估其在不同神经结构中的神经毒性效应，并明确分类学、地理及方法学层面的关键缺口，为未来鸟类神经生态毒理学研究提供依据。
2. 2.
   影响PTEs在鸟类神经系统中累积的因素
   PTEs在鸟类神经系统中的累积受生态、生物及理化因素的共同调控，这些因素决定了暴露、吸收、组织分布及生物学效应。尽管脑内浓度通常低于肝脏、肾脏等主要负责吸收、储存及解毒的器官，但这并不意味神经毒性风险更低。神经累积的生物学意义不仅取决于组织浓度，还与化学形态、神经系统内的区域分布、暴露史及不同神经细胞群的固有易感性相关。PTEs累积在物种与种群间存在显著差异，受栖息地、食性及营养级等生态特征强烈影响。食鱼动物、捕食者及食腐动物因生物放大作用通常暴露水平更高。年龄、性别及身体状况等生物学变量，结合局地环境压力，可进一步影响神经暴露与组织分布。此外，血脑屏障的选择性通透在调控不同元素进入神经组织的过程中发挥关键作用，但其有效性因元素及暴露场景而异。由于神经组织获取难度较高，许多研究依赖血液、肝脏、肾脏或羽毛等替代基质估算内暴露水平。尽管部分元素在这些基质与脑浓度间存在显著相关性，但这些关系具有高度的物种、元素及情境依赖性，不应被普遍化解读。图2总结了从环境暴露到神经吸收及神经毒性效应生物学决定因素的主要影响因素。尽管存在上述共性模式，不同PTEs的环境来源、毒代动力学、神经组织累积能力及神经毒性机制差异显著。因此，需单独分析各元素的生物学意义。后续章节将依次综述鸟类研究中主要PTEs的相关证据，首先从研究最充分的神经毒性元素汞开始。
3. 3.
   鸟类神经系统中的主要潜在毒性元素
   3.1 汞
   汞是鸟类神经组织中研究最深入的PTE，这归因于其环境持久性、微生物转化为甲基汞（MeHg）、通过水生食物网生物放大及明确的神经毒性。食鱼动物及捕食性鸟类因通过受污染猎物累积Hg而尤为易感。多项鸟类研究显示，MeHg是脑内汞的主导形态，在部分物种中占总脑汞的90%以上。实验研究进一步表明，Hg可在发育中的大脑累积，分布于多个脑区，并可在神经组织中长期滞留，提示脑浓度可整合近期与慢性暴露信息。汞暴露与广泛的神经改变相关，包括氧化应激、神经递质代谢紊乱、神经发育受损及认知缺陷。MeHg暴露可导致小脑成熟延迟、浦肯野细胞排列异常及空间学习障碍，尽管大体解剖改变有限。但神经化学改变与脑Hg浓度并非始终相关，提示组织负荷不足以完全预测神经毒性。现有实验证据表明，这些效应主要通过干扰硫醇及硒醇依赖性蛋白介导，导致氧化应激、线粒体功能障碍及谷氨酸稳态失衡。尽管这些机制主要在哺乳动物及细胞模型中阐明，但为解释鸟类中观察到的氧化、神经化学及发育改变提供了合理的机制框架。汞神经毒性还受其与必需元素硒（Se）相互作用的影响。两者共累积常被提出可通过促进Hg-Se复合物形成及保护Se依赖性细胞功能来缓解汞神经毒性。但鸟类研究证据表明，这一相互作用更为复杂。在普通潜鸟及白头海雕中，脑Se浓度及Hg:Se摩尔比与神经化学改变的保护作用无一致关联，且尽管存在Se共累积，仍检测到Hg相关的谷氨酸能标志物改变。因此，组织Se浓度或Hg:Se摩尔比不应被解读为可靠的防护指标，因其未考虑化学形态、细胞内分布及Se用于硒蛋白合成的生物有效性。在已研究的PTEs中，汞是鸟类神经累积与神经毒性证据最全面的元素，为解读后续章节讨论的其他PTEs的神经效应提供了重要参考。

3.2 铅

铅是鸟类神经组织中第二受关注的PTE。其在污染环境中的持久性及多种暴露途径（包括工业排放、污染土壤与沉积物、受污染猎物及摄入铅弹或弹药碎片）使其持续影响野生鸟类健康。现有研究显示脑Pb累积存在显著的种间差异。幼年普通燕鸥及实验暴露的美洲红隼中，尽管膳食暴露水平较高，脑浓度仍较低；而水禽及鸥类中检测到相对较高的脑Pb浓度，且在多项研究中Pb是脑组织中相对累积最显著的元素之一。这些发现表明脑Pb累积受物种、暴露途径、剂量、暴露时长、年龄及生态背景共同影响。Pb神经毒性的一个重要特征是，其生物学意义不仅取决于总脑浓度，还与神经系统内的区域分布相关。利用激光剥蚀电感耦合等离子体质谱（LA-ICP-MS），研究人员在实验暴露的鸭及鸢中证实Pb优先定位于小脑浦肯野细胞及中脑。Pb累积还伴随脑铜（Cu）分布改变，提示除直接神经毒性效应外，还存在必需金属稳态紊乱。这一分布具有高度生物学相关性，因为浦肯野神经元是小脑输出及运动协调的核心，而鸟类中脑包含参与视觉处理及运动整合的主要中枢，尤其是视顶盖。发育中的神经系统对Pb暴露尤为易感。鸡胚发育期的实验暴露可导致小脑异常及运动行为早期损伤。实验证据表明，Pb主要通过竞争Ca²⁺发挥神经毒性，从而干扰钙依赖性信号转导、神经递质释放及突触组织。这些改变伴随鸟类神经组织中的氧化应激、线粒体功能障碍及凋亡通路激活，提示Pb神经毒性源于神经元信号转导、能量代谢及细胞存活通路的联合紊乱。与汞相比，鸟类Pb神经毒性机制的研究仍较有限，但现有证据一致表明Pb可在功能重要的脑区累积，并干扰神经发育、神经传递及运动功能相关的关键细胞过程。

3.3 镉

镉在鸟类脑内的累积浓度通常低于肝脏或肾脏，但仍可检测到脑累积且存在显著的种间差异。脑Cd浓度可随年龄及暴露时间延长而升高，提示即使在慢性暴露条件下，相对较低的脑组织水平也可能具有生物学意义。鸡的实验研究表明，Cd可诱导鸟类大脑神经元变性、萎缩及死亡。与汞和铅相比，鸟类Cd神经毒性的证据更为有限，但现有研究一致表明，必需金属稳态紊乱是Cd诱导神经损伤的核心机制。Cd尤其干扰必需元素的调控，包括锌（Zn）、铁（Fe）、硒（Se）及Cu，这些元素对抗氧化防御、酶活性及正常神经元功能至关重要。慢性Cd暴露的鸡出现Cd与Cu累积、Se、Fe及Zn耗竭，以及金属转运与金属硫蛋白调控相关基因表达改变，提示细胞金属稳态发生深度紊乱。尽管Cd并非 redox活性金属，但其通过损害线粒体功能、置换必需金属及削弱抗氧化防御间接促进氧化应激。实验证据进一步表明，Cd神经毒性涉及MTF1-金属硫蛋白调控轴的紊乱，以及鸡大脑皮层中通过AMPK-ULK1通路导致的自噬流受损。这些改变共同损害细胞防御机制，促进受损蛋白质与线粒体的累积，最终诱导神经元变性及凋亡。

1. 4.
   神经金属稳态：潜在毒性元素的共同靶标
   PTE神经毒性不应仅被解读为单一污染物累积的直接后果。越来越多的证据表明，毒性元素暴露可通过改变必需元素的分布、生物有效性及生物学功能，重构神经金属环境，而这些必需元素对正常神经元生理至关重要。因此，必需与非必需元素间的平衡成为神经稳态及神经毒性损伤易感性的关键决定因素。必需元素如Zn、Cu、Fe、Mn及Se在鸟类神经系统中发挥不可或缺的作用，在神经组织中检测到时不应简单视为污染物。它们参与抗氧化防御、线粒体代谢、神经传递、突触组织及神经元信号转导，其浓度受到严格调控。例如，Zn在鸟类脑内呈异质性分布，在参与学习、记忆、突触可塑性及鸣唱调控的端脑区域尤为丰富。毒性元素与必需元素并非独立作用，而是在这一严格调控的金属网络中发生相互作用。如前所述，Hg、Pb及Cd暴露均与必需元素（包括Se、Zn、Cu及Fe）的分布或生物有效性改变相关。汞可干扰Se依赖性抗氧化系统，Pb与脑Cu分布改变相关，Cd则通过改变金属转运及金属硫蛋白调控扰乱Zn、Fe、Se及Cu的稳态。这些发现表明，PTE神经毒性除毒性元素本身的直接效应外，常涉及生理性金属稳态的紊乱。还需注意的是，化学形态的生物相关性因PTE而异。对于汞，毒性与其化学形态（尤其是甲基汞）密切相关，因此形态分析对理解其环境行为及神经毒性潜力至关重要。相比之下，Pb与Cd的神经毒性似乎更多依赖于其与必需元素竞争生物学相关金属结合位点的能力，而非经典的化学形态本身。未来研究应将这类竞争性相互作用作为神经金属稳态紊乱的互补机制进行探讨。必需金属稳态紊乱可能产生深远的功能后果，因为这些元素调控神经元存活所需的多个过程。毒性金属与生理离子（尤其是Zn与Ca）的竞争可改变受体组织、突触稳定性及细胞内信号转导，而Se、Fe及Cu生物有效性的改变可能损害抗氧化能力、线粒体代谢及其他金属依赖性细胞功能。因此，神经功能障碍不仅源于毒性金属累积，也可由影响必需金属依赖性通路的继发性紊乱引发。理解PTE神经毒性需将神经金属组视为一个整合的调控网络，而非孤立评估单个元素。这一整合视角为解读最终决定鸟类神经易感性的复杂相互作用提供了更全面的框架。
2. 5.
   超越大脑：视网膜、视觉通路及脊髓作为PTE暴露的易损神经靶标
   PTEs在鸟类神经系统中的累积研究主要集中于大脑，而视网膜、视觉通路及脊髓受到的关注相对不足。尽管这些结构被长期忽视，但它们是中枢神经系统的组成部分，在视觉、感觉运动整合及运动中发挥关键作用。这种不平衡是当前文献中最显著的知识缺口之一。尽管现有证据有限，但已有研究表明眼内元素累积具有区域特异性。研究人员描述了Cu、Fe及Zn在角膜、晶状体、视网膜、脉络膜及巩膜中的不同分布，而其他研究报道了Hg及MeHg在鸟类眼中的累积，但未明确其在不同视网膜层中的定位。这一知识缺口尤为重要，因为视网膜不仅是感觉器官，更是中枢神经系统的特化延伸。鸟类高度依赖高视觉 acuity、颜色辨别、运动检测及空间定向来完成觅食、捕食者规避、配偶选择、迁徙及导航等关键行为。这些视觉能力依赖于高度特化的视网膜，其特征是多种视锥类型、彩色油滴、高光感受器密度，以及多数物种具有的一个或多个中央凹。因此，视网膜是神经系统中功能关键且被忽视的PTE诱导神经毒性潜在靶标。多个视网膜细胞群可能对PTE暴露尤为易感。视网膜色素上皮因黑色素可结合二价金属离子而备受关注，这可能促进局部金属滞留并改变其对邻近光感受器的上皮支持。光感受器是另一潜在靶标，因其代谢需求极高且高度依赖线粒体功能，使其易受氧化及代谢性损伤。此外， Müller胶质细胞调控细胞外离子稳态，并参与谷氨酸与GABA代谢；其功能受损可能促进视网膜内继发性兴奋性毒性损伤。这些特征共同提示视网膜可能是PTE诱导功能障碍最易感的神经组织之一。非鸟类脊椎动物的证据进一步支持眼组织对毒性金属的潜在易感性。金属累积已在视网膜色素上皮、脉络膜毛细血管、视网膜、视神经及中枢神经系统胶质细胞中被报道。此外，Hg穿过血脑屏障并在神经组织累积的能力提示，类似机制可能在神经感觉结构中发挥作用。尽管这些发现不能直接外推至鸟类，但为鸟类模型及野生种群中值得研究的潜在细胞靶标提供了线索。关于视觉通路与脊髓的知识更为有限。视顶盖是鸟类视觉处理的主要中枢，对整合视网膜信息以完成视觉引导行为至关重要，而脊髓在运动协调、姿势及运动中发挥核心作用。但关于PTEs在这些结构中累积的证据几乎空白。一项早期研究报道了甲基汞在绿头鸭全脑及脊髓星形胶质细胞中的选择性累积，以及室管膜细胞的标记，而神经元标记仅在最高暴露水平下观察到。除这项开创性研究外，关于鸟类脊髓或视觉通路中元素分布、细胞靶标及PTE暴露功能后果的信息几乎为零。眼组织与脊髓研究的匮乏至少部分源于技术挑战，包括可用组织量少、特定神经结构分离困难及解剖过程中交叉污染风险高。然而，空间分辨分析技术（包括LA-ICP-MS及相关成像方法）的最新进展，已实现对微小且解剖结构复杂的神经组织进行微量元素分析。当前对全脑分析的侧重可能低估了PTEs暴露对鸟类的功能后果。即使无明显神经病理学改变，影响视觉或运动控制特化神经结构的细微改变也可能严重损害觅食效率、捕食者规避、迁徙及繁殖成功。因此，整合空间元素Mapping、组织病理学、细胞特异性生物标志物及视觉与运动功能评估，对于全面理解鸟类神经生态毒理学至关重要。为总结上述证据，表1提供了鸟类神经组织中PTE累积与神经毒性终点的循证整合。
3. 6.
   迈向鸟类神经生态毒理学的整合框架
   本综述证据表明，鸟类神经生态毒理学正从描述性生物监测向PTE诱导神经功能障碍的机制性理解转变。尽管鸟类被广泛用作环境污染的生物指示物种，但多数研究依赖肝脏、肾脏、血液及羽毛等常规生物监测基质，而对神经系统的直接评估仍相对有限。如全文所述，神经毒性不能仅用元素总浓度解释，还取决于化学形态、区域与细胞定位、与必需元素的相互作用及暴露的生物学背景。这些观察结果凸显了从描述性组织负荷测量转向整合理解污染物暴露与神经功能障碍关联机制的必要性。未来研究的首要方向是将研究范围从全脑分析扩展至鸟类神经系统的空间分辨研究。视网膜、视觉通路及脊髓仍是最未被探索的神经结构，尽管它们在视觉、感觉运动整合及运动中发挥核心作用。空间分辨分析技术（包括LA-ICP-MS）的最新进展，结合组织病理学、神经元与胶质细胞标志物及功能评估，为识别PTE暴露的组织与细胞特异性靶标提供了前所未有的机遇。然而，尽管优势显著，LA-ICP-MS应主要被视为空间成像技术而非完全定量的分析方法。在多数应用中，元素图像仍为半定量，准确测定PTEs浓度仍需补充常规ICP-MS等 bulk分析方法（经酸消解及适当校准）。因此，整合两种方法可结合精确的元素定量与神经组织内的高分辨率空间定位，是确定神经易感性是否因特化细胞群及功能 distinct神经区域而异的最优策略。未来研究还应在神经金属稳态的宏观背景下研究毒性元素，而非将其视为孤立污染物。如Hg、Pb及Cd相关研究所示，毒性元素与必需元素（包括Hg-Se、Pb相关的Cu分布改变及Cd诱导的Zn、Fe与Se稳态紊乱）的相互作用表明，神经毒性常源于生理性金属网络的扰动，而非单一元素的直接效应。因此，采用多元素研究策略，结合元素定量、化学形态分析、金属转运与抗氧化防御的分子标志物及金属依赖性细胞通路分析，将为神经损伤机制提供更全面的理解。最后，需加强实验室研究与野外研究的整合，以明确神经改变如何转化为行为与生态后果。将元素累积与神经化学、组织病理学及行为终点相关联，将有助于理解环境污染如何影响野生鸟类种群的感官表现、运动能力、捕食者规避、迁徙及最终适合度。这类跨学科方法还将促进受控实验室条件下获得的机制性发现向野生鸟类种群面临的生态现实场景转化。推进鸟类神经生态毒理学需构建多学科框架，整合暴露评估、化学形态分析、空间元素Mapping、组织病理学、分子生物标志物及跨生物组织层次的功能分析。这类整合方法将更全面揭示PTEs如何扰乱神经功能，并强化鸟类作为环境污染与生态系统健康生物指示物种的应用价值。
4. 7.
   结论
   PTEs可在鸟类神经系统中累积，并通过氧化应激、线粒体功能障碍、神经传递受损及金属稳态紊乱等多种（常相互关联）的机制扰乱神经功能。尽管汞仍是研究最充分的鸟类神经毒性元素，但越来越多的证据表明铅、镉及其他PTEs也通过独特且部分重叠的机制影响神经组织。本综述的核心结论之一是，神经毒性不能仅依据元素总浓度解读，化学形态、区域与细胞定位、毒性与必需元素的相互作用及不同神经组织的固有易感性共同决定生物学结局。因此，鸟类神经系统应被视为复杂且异质性的靶标，而非单一解剖学分区。最终，全面理解鸟类神经生态毒理学不仅需要量化元素负荷，还需明确毒性元素的累积部位、化学形态、与必需元素的相互作用机制，以及这些过程如何最终损害神经功能、行为及生态表现。