《Vaccines》：Pfizer Versus Moderna COVID-19 Vaccine Effectiveness Against Mortality: Evidence from Linked Mortality and Vaccination Records in Indiana
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目的：公共卫生界普遍认为辉瑞（Pfizer）和莫德纳（Moderna）的mRNA（信使核糖核酸）疫苗在预防COVID-19死亡方面大致相似，可能莫德纳略有优势。研究人员使用控制健康接种者偏倚（HVB）的研究设计重新审视此问题。方法：研究人员研究了2021年1月
目的：公共卫生界普遍认为辉瑞（Pfizer）和莫德纳（Moderna）的mRNA（信使核糖核酸）疫苗在预防COVID-19死亡方面大致相似，可能莫德纳略有优势。研究人员使用控制健康接种者偏倚（HVB）的研究设计重新审视此问题。方法：研究人员研究了2021年1月至2022年12月印第安纳州15岁及以上人群的死亡情况，与疫苗接种记录相关联，使用COVID-19超额死亡率百分比（CEMP）作为结果指标，该指标利用非COVID自然死亡率来控制HVB。结果：研究人员发现两种疫苗均存在较大的健康接种者偏倚，且辉瑞疫苗接种者的偏倚更大：辉瑞接种者更健康，因此在未接种情况下COVID-19死亡率会更低。对于60岁及以上人群，在2021年第二季度至2022年第一季度的“核心时期”内，接受初级疫苗接种的辉瑞接种者的COVID-19剩余死亡风险（RMR）几乎高出50%：平均辉瑞/莫德纳RMR比值为1.49。对于15-59岁人群，该比值为1.25，但无统计学显著性。对于60岁及以上人群的加强剂量，平均辉瑞/莫德纳RMR比值为1.34。在2022年第二季度至第四季度，即主要奥密克戎（Omicron）变异株浪潮之后，研究人员发现疫苗有效性大幅降低，且辉瑞与莫德纳之间无显著差异。结论：在疫苗可及性好且COVID-19死亡率高的时期（2021年第二季度至2022年第一季度），与辉瑞疫苗相比，莫德纳疫苗与较低的COVID-19死亡率相关。可能的解释是莫德纳剂量更高（100 μg vs. 辉瑞30 μg）。此后，相当比例的人群因既往感染而具有自然免疫力；研究人员发现疫苗接种仅带来很小的死亡率收益，且辉瑞与莫德纳之间无显著差异。政策启示：控制健康接种者偏倚后，与辉瑞相比，莫德纳与较低的COVID-19死亡率相关。由于现有研究未能解决健康接种者偏倚，这一差异当时未被知晓。在制定疫苗接种政策时，控制此类偏倚至关重要。
**研究背景与研究问题**
在COVID-19大流行期间，辉瑞（Pfizer）-BioNTech（BNT162b2）和莫德纳（Moderna）（mRNA1273）mRNA疫苗被广泛使用，公共卫生界普遍认为两者在预防死亡方面效果相似，仅莫德纳可能略有优势。然而，大多数比较研究未有效控制健康接种者偏倚（HVB）——即接种者通常比未接种者更健康，且辉瑞接种者往往比莫德纳接种者更健康。这种选择偏倚可能导致疫苗有效性（VE）估计失真。研究人员在先前基于威斯康星州密尔沃基县的研究中已发现HVB的影响，并显示控制偏倚后莫德纳在60岁以上人群中具有优势。为验证这一发现是否适用于更大的人群，并明确年龄特异性差异，研究人员利用印第安纳州全州范围的关联死亡与疫苗接种记录开展本研究，样本量远超先前研究及基于退伍军人事务部（VA）患者的研究。该研究旨在回答：在控制HVB后，莫德纳是否确实优于辉瑞？若存在优势，具体体现在哪些年龄组？论文发表于《Vaccines》。
**主要技术方法**
研究人员从印第安纳州健康保险交易所（IHIE）获取2021年1月至2022年12月所有15岁及以上居民的死亡记录和疫苗接种记录，并实现个体层面关联。样本包含3,840,232名接种至少一剂疫苗者（其中1,334,601人年龄≥60岁）。核心方法为使用COVID-19超额死亡率百分比（CEMP）作为结局指标，其定义为COVID-19死亡数除以非COVID自然死亡数，再转换为百分比。CEMP的分母（非COVID自然死亡率，NCNMR）作为群体健康的代理变量，用于控制HVB。通过比较辉瑞与莫德纳接种者的CEMP来计算剩余死亡风险（RMR）比值，并采用logistic回归和Poisson回归获取95%置信区间。此外，还进行了多变量logistic回归，调整死亡证明中可获得的协变量（年龄、年龄平方、性别、种族/民族、教育水平、婚姻状况、区域社会经济地位）。研究排除了免疫功能低下者，并针对IHIE在2021年8-10月期间对接种者死亡记录匹配不足进行了插值校正。
**研究结果**
**3.1 评估CEMP指标**
通过分析2019年4-12月（疫情前）的自然死亡与2020年同期（疫情但疫苗接种前）的COVID-19死亡，发现非COVID自然死亡率（NCNMR）与COVID-19死亡率高度相关（Pearson相关系数r=0.963）。多变量logistic回归显示，CEMP基础估计的辉瑞/莫德纳RMR比值与调整协变量后的估计值非常接近（如2021年第三季度初级接种的比值分别为1.90和1.94），表明CEMP能良好控制可观测混杂因素。
**3.2 描述性统计**
截至2022年底，印第安纳州15岁及以上居民中约70%接种了至少一剂疫苗，其中60岁以上人群接种率超过90%。大多数接种者接受了加强针。COVID-19死亡数和CEMP自2022年第二季度起急剧下降，而NCNMR上升。
**3.3 健康接种者偏倚证据**
图1显示60岁以上人群的HVB校正因子（HVB_CF）。辉瑞和莫德纳接种者均存在显著HVB（HVB_CF<1），且辉瑞接种者的HVB更大（即更健康）。这证实了辉瑞接种者背景死亡率更低，需在比较中予以校正。
**3.4 60岁以上人群辉瑞与莫德纳RMR比较**
图2A和2B显示，在核心时期（2021年第二季度至2022年第一季度），60岁以上初级接种者的辉瑞RMR始终高于莫德纳。全核心期平均辉瑞/莫德纳RMR比值为1.49（95% CI: 1.35, 1.65）。对于加强针接种者（数据仅限2021年第四季度和2022年第一季度），该比值为1.34（95% CI: 1.03, 1.75）。2022年第二季度后，两种疫苗的RMR均接近1（无保护效果），且差异无统计学意义。
**3.5 15-59岁人群辉瑞与莫德纳RMR比较**
图3显示，15-59岁人群在核心期内辉瑞/莫德纳RMR比值为1.25（95% CI: 0.91, 1.72），提示莫德纳可能略优，但未达统计学显著性。由于该年龄组COVID-19死亡数较少，置信区间较宽。
**3.6 多变量估计**
多变量logistic回归模型（调整死亡证明中可得的协变量）得到的辉瑞/莫德纳RMR比值与单变量CEMP估计几乎一致，说明CEMP已有效控制这些可观测混杂因素。
**3.7 差异疫苗效力衰减的影响**
针对2021年第一季度接种第一剂疫苗的60岁以上人群，按接种后周数分析CEMP（图4）。前20周内辉瑞与莫德纳的CEMP差异较小，但在20-55周期间（即效力显著衰减期至2022年第一季度Omicron浪潮结束），两者差异显著扩大。这表明辉瑞疫苗效力衰减更快是解释整体差异的重要因素。
**3.8 其他分析**
按性别分层分析显示辉瑞/莫德纳RMR比值在男女中相似。将混合疫苗类型（如辉瑞初级+莫德纳加强）归入相应疫苗组的敏感性分析结果与主要分析一致。
**讨论与结论**
讨论部分强调，HVB是导致既往研究低估莫德纳优势的关键因素。研究人员指出，在控制HVB后，莫德纳在60岁以上人群中的死亡率优势具有临床重要性，尽管其幅度低于密尔沃基研究。莫德纳剂量更高（100 μg vs. 辉瑞30 μg）可能是解释差异的原因，类似于流感疫苗对老年人推荐高剂量。同时，辉瑞较低剂量与更低的短期副作用（如发热）和罕见但严重的心肌炎/心包炎风险（尤其年轻男性）相关，提示需基于年龄和性别制定更精细的疫苗推荐。研究还发现，2022年第二季度后由于大量人群具有既往感染产生的自然免疫力，疫苗保护效果减弱，且两疫苗间无显著差异。结论部分翻译如下：我们提供两个主要结果。第一，我们提供证据表明，在比较不同疫苗时，必须关注选择效应——即哪些人接种了哪种疫苗。第二，我们报告证据表明，在研究的核心时期内，莫德纳疫苗接种与比辉瑞疫苗接种更低的死亡率风险相关，尤其对于60岁及以上人群。如果能在更近期时期得到证实，这将提示关于老年人周期性接种加强针的建议应包括对莫德纳与辉瑞差异证据的讨论。对于15-59岁人群，需要更细致的考量。我们的点估计值1.25仅略低于老年人的1.34，但置信区间更宽且无统计学显著性（95% CI: 0.91, 1.72）。我们的证据表明，需要更细致的疫苗选择指导，包括反映接种者年龄差异（或许还有性别差异，针对心肌炎/心包炎风险）的指导。为了评估当前环境下辉瑞和莫德纳加强针的优劣，需要开展类似研究，控制HVB，覆盖更近期时期，并关注脆弱人群（如老年人和免疫功能低下者）。同时，低COVID-19死亡率限制了统计效力，因此发现统计学显著差异可能需要研究非常大规模的人群。
