《International Journal of Women's Health》：Prevention of Venous Thromboembolism in Patients with Ovarian Cancer: The State of the Research
编辑推荐：
卵巢癌（OC）仍然是全球最致命的妇科恶性肿瘤之一，主要归因于缺乏有效的筛查策略，这通常导致在疾病晚期才得以确诊，同时伴随着化疗耐药性的产生。此外，临床结局受到癌症相关血栓形成（CAT）的显著损害，特别是静脉血栓栓塞症（VTE），这是该人群发病率和死亡率的主要原
卵巢癌（OC）仍然是全球最致命的妇科恶性肿瘤之一，主要归因于缺乏有效的筛查策略，这通常导致在疾病晚期才得以确诊，同时伴随着化疗耐药性的产生。此外，临床结局受到癌症相关血栓形成（CAT）的显著损害，特别是静脉血栓栓塞症（VTE），这是该人群发病率和死亡率的主要原因。尽管OC与VTE之间已建立明确的关联，但关于血栓预防的证据仍然零散。这篇全面的叙述性综述聚焦于OC患者VTE的预防，探讨了流行病学、危险因素、潜在病理生理机制、新兴生物标志物、当前血栓预防策略及进一步的临床意义。现有证据表明，在所有疾病阶段VTE的发生率始终很高，在化疗期间和特定组织学亚型（尤其是透明细胞肿瘤）中风险尤为升高。既定的临床危险因素得到了各研究中一致证据的支持，而凝血异常似乎反映了肿瘤的侵袭性，突显了血栓形成与OC生物学之间的密切相互作用。在所研究的生物标志物中，D-二聚体是预测和诊断VTE最一致的验证标志物，而新兴生物标志物和目前可用的风险评估模型（包括Khorana评分）的临床效用仍因表现不一致和缺乏充分的外部验证而受限。尽管血栓预防可能在选定的高危人群中提供益处，但在最佳患者选择、时机和治疗策略方面仍存在不确定性。以回顾性、单中心研究为主以及患者队列的异质性进一步限制了当前的证据基础。未来的研究应优先考虑大规模、前瞻性、多中心研究，开发和外部验证OC特异性的风险预测模型，并开展设计良好的临床试验以评估个性化的血栓预防策略，从而降低VTE负担并改善OC患者的临床结局。
引言
卵巢癌（OC）在妇科恶性肿瘤中发病率和致死率均居前列。由于早期临床表现无症状或非特异性且缺乏有效筛查手段，患者确诊时多处于晚期，同时系统性治疗的耐药性进一步导致较差预后，五年生存率低于50%。除肿瘤本身因素外，OC患者的临床结局常因癌症相关血栓形成（CAT）进一步恶化，多以静脉血栓栓塞症（VTE）形式出现。VTE是一种由止血系统失调引发的心血管疾病，可表现为下肢深静脉血栓形成（DVT）和肺栓塞（PE）。与普通人群相比，恶性肿瘤患者的VTE风险显著增加，是该类患者非肿瘤性死亡的主要原因之一。OC在妇科癌症中具有最高的VTE风险，这源于患者自身因素（高龄、VTE病史等）、肿瘤相关因素（分期与原发部位等）及治疗相关因素（手术与化疗等）的综合作用。铂类药物联合紫杉醇化疗及新型维持治疗均可能通过特定生物学机制升高血栓风险。尽管OC与VTE之间相关性明确，但在不断更新的治疗策略下，最佳预防方案及其临床转化仍存不确定性。本综述旨在系统总结OC患者VTE预防的现有证据，涵盖流行病学、危险因素、病理机制、生物标志物及预防策略。通过文献检索与研究筛选，对获取的证据进行了批判性评估与叙述性综合。
VTE事件的发生率与危险因素
OC患者在疾病全程中VTE的发生率较高（2%至43%），发生率因研究设计、疾病分期、组织学亚型和治疗环境的不同而存在显著异质性。VTE风险受患者、肿瘤及治疗相关因素的复杂交互影响。在患者相关因素中，高龄、高体质量指数（BMI）和既往VTE史是相对一致的预测因子，低血清白蛋白水平也与风险增加相关，而吸烟和合并症的作用尚不明确。肿瘤相关特征是VTE最一致的决定因素之一。晚期（III期和IV期）疾病、大肿瘤直径和大量腹水等高肿瘤负荷指标与血栓风险密切相关。在组织学亚型中，卵巢透明细胞癌（OCCC）的VTE发生率始终高于其他亚型，高级别浆液性卵巢癌（HGSOC）同样具有显著的VTE发生率。此外，肿瘤复发和铂类耐药等侵袭性标志物也伴随风险增加，而癌抗原125（CA125）水平的预测价值则存在争议。治疗相关因素是影响VTE风险最强且最一致的变量。新辅助化疗（NACT）与VTE发生率的显著增加相关，且风险随化疗周期累积。特定药物使用也会产生影响，如贝伐珠单抗的应用伴有VTE风险上升。在外科治疗中，广泛的盆底手术和肿瘤细胞减灭术，特别是手术时间长、失血量多及存在残余病灶时，会显著增加术后风险。脾切除术相关的血小板增多症同样被发现与疾病发生有关。总体而言，晚期疾病、高肿瘤负荷及特定组织学亚型是肿瘤相关的核心预测因子，而化疗暴露、手术复杂性则是治疗相关的核心风险因素。由于相当一部分VTE病例无症状，对高危患者的主动筛查尤为重要。
VTE对患者预后的影响
除高发生率外，VTE对OC患者的预后和临床结局有显著负面影响。早期证据表明VTE与不良生存结局相关，尤其是在OCCC患者中。发生VTE的患者其中位总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）显著缩短。虽然症状性VTE被确认为不良预后的独立危险因素，但无症状VTE对生存率的影响尚不确定。随后的研究进一步证实了VTE在不同组织学亚型中的预后意义，伴有VTE的OCCC和HGSOC患者死亡风险增加逾三倍。除生存期外，住院OC患者发生VTE还与院内死亡率升高、住院时间延长及医疗成本增加相关。关于VTE发生时机的分析显示，确诊OC后发生的VTE与更短的疾病进展时间及更差的OS相关，提示其可作为疾病病程中的不良预后标志物，涉及组织因子轴等分子通路。不论肿瘤分期如何，血栓形成均与OCCC患者更差的PFS和OS显著相关，且VTE是OCCC中与肿瘤复发和铂类耐药相关的独立预后因素。然而，在经重度预处理或接受NACT的特定患者队列中，VTE与OS的关联性可能会减弱，说明预后影响可能随治疗背景和疾病阶段而变化。VTE不仅作为侵袭性肿瘤生物学的标志物，更是导致治疗中断和死亡的临床结局恶化促成因素。
抗凝治疗与血栓预防的有效性与安全性
抗凝治疗是VTE事件的基石，在OC患者中同样有效且可行。接受NACT的患者中，使用直接口服抗凝药（DOACs，如阿哌沙班或利伐沙班）与低分子量肝素（LMWH，如依诺肝素）或华法林相比，未增加围手术期出血风险或输血需求，且不影响化疗启动或肿瘤细胞减灭术的实施。即便发生具有临床意义的出血，也可通过调整抗凝剂剂量来安全管理而不中断整体肿瘤治疗。在预防策略方面，尽管大手术后的延长血栓预防安全性良好，但其在OC中的疗效尚未达到统计学意义。相比之下，在化疗期间常规药物血栓预防（依诺肝素或阿哌沙班）显著降低了VTE发生率且未增加出血风险。物理预防如间歇性充气加压亦有助于降低术后DVT发生率。目前的国际指南（如ASCO、ESMO和NCCN）推荐对接受大手术的癌症患者进行药物血栓预防，并建议对接受系统治疗的门诊患者采用风险适应策略，而非普遍预防。然而，通用的风险评估模型在OC患者中表现欠佳。因此，结合临床特征、实验室生物标志物和治疗因素进行个体化风险评估，是指导预防决策的最佳策略。
VTE的预测与诊断
肿瘤生物学、全身炎症与凝血级联反应之间的相互作用驱动了癌症VTE的发病机制。在相关生物标志物中，D-二聚体是研究最广泛且验证最一致的VTE预测和诊断标志物，其水平升高独立预测VTE风险，且对排除VTE具有高敏感性和高阴性预测值。组织因子（TF）通路是肿瘤生物学与血栓形成的关键机械环节，肿瘤TF表达与OC患者VTE发生密切相关，尤其是OCCC。然而，循环TF水平及TF阳性细胞外囊泡与VTE无显著关联，表明局部肿瘤表达是血栓形成的主要驱动因素。TF通路抑制剂2（TFPI2）可独立预测VTE，且与D-二聚体结合可提高诊断准确性。在炎症介质中，白细胞介素-6（IL-6）是VTE的强独立预测因子，在OCCC患者中效应显著。此外，血小板增多症及肿瘤相关血小板聚集途径（如PDPN表达）也被证实参与致病机制。CA125等肿瘤标志物及高Ki-67表达等增殖标志物亦被纳入预测模型。新近发现的分子和基因标志物（如MEG8、miR-616-3p、PROCR及SERPINE1基因多态性）为揭示潜在机制提供了新视角，但仍需大量前瞻性验证。在风险预测模型方面，Khorana评分在OC人群中的预测表现不一，且现有综合模型多存在异质性。目前的临床指南尚未纳入大多数新兴肿瘤特异性生物标志物进行常规风险评估，突显了开发整合临床特征和验证生物标志物的OC特异性风险模型的迫切需求。
用于预后评估的止血生物标志物
止血生物标志物不仅在VTE风险分层和诊断中发挥作用，对OC患者的预后同样具有显著意义，这支持了凝血异常可反映潜在肿瘤行为与全身炎症过程的概念。基线D-二聚体、纤维蛋白原和血小板水平是上皮性卵巢癌（EOC）患者OS的独立预测因子，且这些参数异常累积数量越多，PFS和OS越差。治疗前D-二聚体水平升高与晚期EOC患者较差的OS独立相关。此外，全基因组关联研究（GWAS）鉴定的VTE相关基因多态性（如ZFPM2、SLC19A2等变异）被证实可影响EOC患者的生存结局，表明VTE的遗传易感性可能调节肿瘤侵袭性。临床前证据表明，表达并脱落PDPN及富含PDPN的细胞外囊泡驱动血小板聚集，促进VTE并加速肿瘤生长。在转录组学和表观遗传学层面，长链非编码核糖核酸（RNA）（如MEG8和NEAT1）及凝血相关基因（F3和F8）在外周血细胞中的表达模式，以及特定微小RNA（如miR-20a-5p和miR-616-3p）均被证实与肿瘤进展和生存结局显著相关。证据甚至表明，遗传预测的VTE史与OC风险增加相关，提示凝血蛋白可能直接参与卵巢肿瘤的发生。尽管止血生物标志物在临床结局评估中展现出强相关性，要将其实际应用于常规临床实践，仍需通过大型、前瞻性临床试验进行严格验证。
结论
现有文献一致认为，VTE是OC患者常见且具有临床意义的并发症，源于肿瘤生物学、全身炎症反应及治疗暴露的多因素相互作用。VTE在疾病全程具有较高发生率，在接受NACT、OCCC亚型及晚期患者中风险最高。凝血异常与肿瘤侵袭性密切相关，表明血液高凝状态可能提示卵巢肿瘤处于更晚期或生物学活跃阶段。在预防层面，尽管部分证据支持风险适应的血栓预防在高危亚群中具有潜在益处，但在最佳时机、患者选择和干预策略上仍存显著不确定性。现有评估工具和新兴生物标志物的预测表现参差不齐，难以可靠识别高危患者。D-二聚体目前仍是最具临床应用潜力的核心生物标志物，而其他新兴标志物和风险模型仍处于初步探索阶段。当前证据的解读受限于回顾性设计、单中心队列样本量小且异质性高、VTE定义和截断值不一致以及缺乏外部验证等缺陷。未来研究应优先开展标准化多中心前瞻性研究，开发OC特异性风险评估模型，并通过设计良好的临床试验探索靶向血栓预防策略，以实现个体化风险分层，从而改善OC患者的临床结局。
