《Biomaterials》：A novel combination therapy for effective treatment of cancer by designed anti-immunosuppressive nanoregulator and radiofrequency ablation
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摘要射频消融（RFA）仍然是治疗肝细胞癌（HCC）的有效疗法之一。然而，不完全的RFA（iRFA）经常在肿瘤中创建一个免疫抑制微环境（ISME），这显著危及治疗效果。为了克服这一治疗障碍，我们设计了一种全新的基于ZIF-8-NH2的纳米平台（NP），其中包含CpG寡脱氧核苷酸、可
摘要
射频消融（RFA）仍然是治疗肝细胞癌（HCC）的有效疗法之一。然而，不完全的RFA（iRFA）经常在肿瘤中创建一个免疫抑制微环境（ISME），这显著危及治疗效果。为了克服这一治疗障碍，我们设计了一种全新的基于ZIF-8-NH2的纳米平台（NP），其中包含CpG寡脱氧核苷酸、可乐定（CLD）和α2-肾上腺素受体激动剂。这种基于ZIF-8-NH2的NP具有高药物装载能力、持续释放和肿瘤内滞留性。将基于ZIF-8-NH2的NP递送到HCC肿瘤中后，可以使M2型肿瘤相关巨噬细胞（M2-TAMs）极化为M1型肿瘤相关巨噬细胞（M1-TAMs），从而显著增加C-X-C基序趋化因子10（CXCL10）的产生。M1-TAMs产生的CXCL10增强了CD8+T细胞和NK细胞对肿瘤的招募，共同发挥抗肿瘤作用。通过这种机制，我们证明了基于ZIF-8-NH2的NP能够增强抗PD-L1阻断剂治疗HCC的效果。基于这些发现，我们提出了一个新的治疗范式，即结合使用基于ZIF-8-NH2的NP、免疫检查点抑制剂（ICIs）和iRFA。在临床相关的小鼠HCC模型中，我们验证了这种新治疗方法的有效性。这些数据为HCC以及其他类型癌症的有效治疗开辟了新的途径。
部分节选
如先前报道的，ZIF-8-NH2纳米粒子是通过使用2-氨基咪唑作为有机配体的改良沉淀法合成的。扫描电子显微镜（SEM）显示，合成的ZIF-8-NH2纳米粒子具有均匀的球形形态、光滑的表面和良好的分散性（图1a），直径约为50纳米。随后，通过高效的酰胺化反应将ZIF-8-NH2上的氨基与COOH-PEG-Mal连接起来。
然后，我们研究了ZIF-8-NH2和CCZm纳米粒子的细胞毒性。CCK8检测结果显示，在24、48和72小时内，高达40 μg/mL的CCZm对RAW264.7、LO2、HUVECs和Movas细胞没有明显的细胞毒性。同样，等剂量的ZIF-8-NH2也几乎没有细胞毒性（补充图5）。凋亡检测进一步证实，ZIF-8-NH2、CpG、CpG@ZIF-8-NH2、CCZ和CCZm处理并未显著诱导RAW264.7细胞的凋亡。
先前的研究以及我们的数据表明，CpG和CLD对巨噬细胞有不同的影响。如补充图9a和b所示，单独使用CLD略微增加了F4/80+CD86+细胞的比例。相比之下，CpG处理显著增加了F4/80+CD86+细胞的数量。CpG和CLD的组合仅略微增加了F4/80+CD86+细胞的数量（补充图9a–b）。此外，CpG还略微提高了...
为了全面研究其机制，进行了RNA测序。结果显示，在CCZm处理12小时后，共有1,010个差异表达基因（DEGs）（Log2FC≥1.5，p≤0.05），其中包括242个上调基因和768个下调基因（图4a，补充图14a）。正如预期的那样，GO分析表明，CCZm主要影响了与先天免疫、炎症和细胞因子介导的信号传导相关的生物过程，这与促炎效应一致。
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