用于帕金森病模型中神经炎症持续监测与神经调控的生物电子接口

《Biosensors and Bioelectronics》：A bioelectronic interface for continuous neuroinflammation monitoring and neuromodulation in Parkinson’s disease model

　　

摘要：神经炎症日益被公认为帕金森病 (PD) 发病和进展的关键驱动因素，然而能够在体内持续追踪神经炎症动态的技术仍然有限。在此，我们报道了一种可植入生物电子接口，该接口将基于适配体的多重电化学生物传感与脑深部电刺激 (DBS) 相结合，用于大鼠脑内生物标志物监测和神经调控。该平台引入了钽@金电极，专为慢性稳定性和生物相容性而设计，能够在 DBS 治疗后同时体内测量白细胞介素 -6 (IL-6)、肿瘤坏死因子 -α (TNF-α)、α-突触核蛋白 (α-syn) 和 pH 值。在自由活动 PD 大鼠模型中，该系统在植入后至少八天内保持了稳定的电化学性能，并捕捉到了对靶向丘脑下核 DBS 的动态生物标志物波动。DBS 降低了 IL-6 和 TNF-α 水平，表明神经炎症通路的调节，而α-syn 水平在短期窗口内保持不变，这与蛋白聚集较慢的时间动态一致。DBS 部分恢复了运动协调性，尽管残留不对称性持续存在，这与临床观察到的症状缓解但未完全恢复功能相符。这些发现证明了将连续生化传感与治疗性神经调控整合的可行性，提供了对 DBS 分子反应的直接洞察。这种生物电子接口为未来的生化反馈赋能的神经调控策略和神经退行性疾病精准治疗奠定了基础。

引言：帕金森病 (PD) 是第二常见的神经退行性疾病，影响全球超过 850 万人。尽管经过几十年的研究，由于其缺乏明确的生物标志物且对其潜在机制理解不完整，其临床诊断仍然具有挑战性，特别是在早期阶段。目前的 PD 诊断主要依赖于运动症状评估和神经影像学，这往往只有在多巴胺能神经元大量丢失后才识别出疾病 (Ben-Shlomo et al., 2024; Morris et al., 2024)。可靠分子指标的缺乏不仅限制了早期检测，也限制了临床环境中疾病进展和治疗反应的监测。

PD 的确切发病机制尚不清楚。来自实验和临床研究的新证据强调了神经炎症作为 PD 发病和进展的关键贡献者。神经炎症以小胶质细胞和星形胶质细胞的激活为特征，导致促炎细胞因子和其他介质的释放，加剧神经元损伤 (Tansey et al., 2022)。白细胞介素 -6 (IL-6) 和肿瘤坏死因子 -α (TNF-α) 水平升高已反复在 PD 患者的大脑、脑脊液和血清中观察到 (Amin et al., 2022; Dufek et al., 2015; Mogi et al., 1994a; Mogi et al., 1996; Mogi et al., 1994b; Nagatsu et al., 2000)。这些细胞因子与运动症状进展加快、认知下降和更差的临床预后相关 (Fu et al., 2023; Grembecka et al., 2021)。此外，病理性α-突触核蛋白 (α-syn) 聚集不仅是 PD 病理的标志，还与胶质细胞相互作用以放大炎症信号 (Calabresi et al., 2023; Wang et al., 2023)。在体内监测其随时间动态变化以及细胞因子活动可以阐明蛋白聚集和炎症如何相互作用以加速神经退行性变。此外，由线粒体功能障碍、溶酶体损伤或炎症代谢驱动的大脑内局部 pH 值变化，可能调节细胞因子分泌和α-syn 聚集 (Sinning and Hübner, 2013; Zou et al., 2026)。因此，由 IL-6、TNF-α、α-syn 和 pH 组成的多参数生物标志物面板可以提供 PD 神经炎症状态的更全面的生化特征。

捕获炎症反应的短暂性和依赖于环境的特性并具有局部分辨率至关重要。电化学适配体生物传感器 (EABs) 提供了一个有前途的解决方案。EABs 是通过将结合有氧化还原报告基团的适配体分子固定在电极表面制成的，能够通过电信号实时、可逆地检测目标结合 (Chen et al., 2026; Seo et al., 2022; Ye et al., 2024b)。它们已成功适应于复杂生物流体中的连续测量 (Booth et al., 2026; Lai et al., 2026; Tu et al., 2023; Zou et al., 2026)。适配体折叠成特定的三维结构，以高亲和力和特异性结合目标。它们结合时的构象变化产生直接的电化学读数，使其非常适合体内传感 (Cao et al., 2018b; Wang et al., 2026)。例如，该领域在利用可穿戴或可植入传感器连续监测葡萄糖、乳酸和神经递质等小分子方面取得了进展 (Li et al., 2025b; Tu et al., 2025; Wu et al., 2023; Yang and Gao, 2019; Ye et al., 2024a)。这包括嵌入水凝胶中的电化学适配体药物传感器、用于神经递质检测的神经弦 (NeuroString) 等柔性生物传感器，以及用于小代谢物多重检测的微针电极阵列 (Li et al., 2022; Li, S. et al., 2023; Li et al., 2025a; Seo et al., 2022)。此外，EAB 技术已扩展到小分子检测之外，涵盖蛋白质生物标志物，包括与神经炎症相关的标志物。靶向 IL-6 和 TNF-α 等细胞因子的适配体已被工程化到电化学平台中，用于体内连续监测，从而能够捕捉动态炎症变化 (Jing et al., 2024; Zargartalebi et al., 2024)。同样，许多研究证明了基于适配体的电化学传感器在体内连续监测炎症生物标志物方面的可行性 (Cao et al., 2018a; Cao et al., 2020; Shen et al., 2021)。然而，这些系统主要是为了独立的分子传感或传感辅助治疗应用而设计，并没有将治疗性神经调控与脑内同时监测多种疾病相关生物标志物整合起来。特别是，连续生化监测在很大程度上仍未被探索，限制了对电刺激如何动态调节神经炎症过程的直接评估。

在此，我们报道了一种多功能钽@金电极阵列，用结构转换适配体进行功能化，以实现在大鼠脑内直接连续、同时监测 IL-6、TNF-α、α-syn 和 pH。该传感阵列与脑深部电刺激 (DBS) 电极整合，以建立一种生化反馈赋能的神经调控系统，能够同时进行生物标志物检测和神经调控干预。靶向丘脑下核 (STN) 的 DBS 是缓解 PD 运动症状的既定疗法 (Andree et al., 2022; Badstuebner et al., 2017; Hamani et al., 2017; Pinheiro Campos et al., 2022)。传统的 DBS 系统以开环模式运行，提供连续刺激而没有实时反馈 (Oehrn et al., 2024)。闭环 DBS 的最新发展主要集中在根据电生理信号（如局部场电位 (LFP) beta 频段功率）调整刺激参数 (van Wijk et al., 2023)。例如，已开发出基于微电极阵列的平台，以记录自由活动啮齿动物 PD 模型中的 LFP 活动并调整刺激参数 (Jing et al., 2024)。虽然这些基于电生理学的系统代表了相对于传统开环 DBS 的重大进步，但它们主要监测神经振荡，并没有捕捉大脑的生化变化。鉴于越来越多的证据表明神经炎症在 PD 进展中起着至关重要的作用，并且可能被 DBS 调节 (Chen et al., 2020; Jing et al., 2024; McFleder et al., 2025)，生化反馈的缺失代表了一个关键缺口。尽管取得了这些进展，目前的 DBS 系统仍然主要是开环的，并主要依靠电生理信号进行评估。同时，虽然电化学适配体生物传感器已展示了连续分子监测的优异能力，但它们很少与治疗性神经调控整合。因此，DBS 期间的连续生化反馈在很大程度上仍未被探索，限制了我们了解神经调控如何动态调节 PD 神经炎症过程。

将生化传感整合到 DBS 系统中以创建神经化学 - 物理刺激，可以开启 PD 治疗的新范式，实现同时控制症状和追踪疾病相关炎症过程。这样的系统将使直接研究神经调控的分子反应成为可能，同时为未来的适应性生化反馈控制 DBS 提供技术基础。

章节片段
材料：阿扑吗啡盐酸盐半水合物 (APO, Cat#HY-12723A)、6-羟基多巴胺 (6-OHDA, Cat#HYB1081l)、细胞计数试剂盒 -8 (Cat# HY-K0301) 和重组人α-突触核蛋白 (Cat# HY-P70577) 购自 MedChemExpress。尿酸 (UA, Cat# U105582)、6-巯基 -1-己醇 (MCH) 1,2-二氨基蒽醌 (DAQ, Cat#D124352)、抗坏血酸 (AA, Cat# A103533) 购自 Aladdin (上海，中国)。重组人 TNF-α 蛋白、胶质纤维酸性蛋白 (GFAP)、NeuN 和 Tau

多功能可植入电极阵列的设计与制造：为了实现体内同时进行脑深部电刺激和连续生物标志物监测，开发了一种针对大鼠脑植入的多功能可植入电极阵列 (图 1)。该系统在一个紧凑的平台内集成了刺激和传感接口，能够靶向特定脑核团，如与 PD 病理相关的丘脑下核 (STN) 和腹侧被盖区黑质致密部 (SNc)。电极阵列被手术植入大鼠

结论：在本研究中，我们开发了一种可植入生物电子接口，将多功能钽@金电极阵列与 DBS 整合，用于体内连续、多重监测神经炎症和 PD 相关生物标志物。该平台能够在自由活动大鼠模型中同时测量 IL-6、TNF-α、α-syn 和 pH，同时在植入后至少八天内保持稳定的电化学性能。丘脑下核刺激降低了 IL-6 和 TNF-α 水平以及 CRediT 作者贡献声明

CRediT 作者贡献声明：
Zhiheng Zhang：写作 – 审查与编辑，验证，调查，形式分析，数据整理。Guozhen Liu：写作 – 审查与编辑，写作 – 原稿，可视化，验证，监督，软件，资源，项目管理，方法论，调查，资金获取，形式分析，数据整理，概念化。Yancong Yu：写作 – 审查与编辑，方法论。Yourong Ou：写作 – 审查与编辑，方法论。Siyi Zou：写作 – 审查与编辑，

未引用参考文献：Li et al., 2023; Zou et al., 2026.

竞争利益声明：作者声明没有利益冲突。

数据可用性：数据将在要求时提供。

竞争利益声明：作者声明没有已知的竞争性财务利益或个人关系，这可能被认为影响本论文中报告的工作。

致谢：本工作获得了国家自然科学基金 (Grant 22174121, 22211530067, T2250710180)、2022 广东省基础与应用基础研究基金 (广东 Hybribio)、广东省珠江人才计划 (2021CX02Y066)、2021 深圳湾实验室基金、深圳湾实验室开放实验室基金、香港中文大学 (深圳) - 博雅生命联合实验室基金和大学发展基金 (UDF01002012) 的资金支持。我们感谢齐鲁大学的 Sun Congcong 博士

Siyi Zou|Jingze Li|Yancong Yu|Yourong Ou|Zhiheng Zhang|Guozhen Liu 集成器件与智能诊断 (ID2) 实验室，香港中文大学 (深圳) - 博雅再生医学工程联合实验室，香港中文大学 (深圳) 医学院，中国深圳 518172