综述：超越肠道：嗜黏蛋白阿克曼菌在神经健康中的作用及其在功能性食品中的应用

《Food Bioscience》：Beyond the Gut: The Role of Akkermansia muciniphila in Neurological Health and Its Application in Functional Foods

　　

摘要嗜黏蛋白阿克曼氏菌（AKK）作为一种下一代益生菌，对肠 - 脑轴起着关键的调节作用，并在神经系统疾病的治疗中展现出广阔前景。本综述综合了 AKK 衍生的生物活性成分——Amuc_1100、P9、短链脂肪酸和细胞外囊泡在阿尔茨海默病、帕金森病、抑郁症和多发性硬化中的作用机制。其关键作用包括免疫调节、屏障强化和线粒体调节，但其效应具有情境依赖性和菌株特异性。尽管在神经机制阐明和功能食品开发方面面临转化挑战，AKK 衍生的后生元仍提供了可行的策略。未来的工作应阐明依赖于菌株的功能，并实现个性化营养干预。

引言神经系统疾病，包括阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）、抑郁症和多发性硬化（MS），是全球致残和死亡的主要原因之一（Ma 等，2025）。然而，许多神经系统疾病的发病机制仍未完全阐明，现有治疗手段往往疗效有限或伴随严重的副作用，这促使研究人员不断探索新的治疗靶点和策略（Arbo 等，2022；Dhahri 等，2021；H.-G. Hwang 等，2025）。随着“肠 - 脑轴”概念的出现，肠道菌群与中枢神经系统之间复杂的双向通讯网络日益成为研究焦点。肠 - 脑轴通过神经、内分泌、免疫和代谢途径介导肠道与大脑之间的持续对话。最近的前沿研究不断加深我们对肠 - 脑相互作用机制的理解：例如，研究发现迷走神经背核可以发送信号控制肠道脂肪吸收，而肠道不适信号可以通过脑干降钙素基因相关肽（CGRP）神经元中继到杏仁核，形成味觉厌恶记忆（Lyu 等，2024）。另一方面，慢性压力可以通过抑制特定的脑 - 迷走 - 十二指肠腺轴来影响肠道菌群和免疫稳态（Chang 等，2024）。因此，在肠 - 脑轴调节的更大框架内，深入研究机制明确的特定益生菌菌株——特别是被归类为“下一代益生菌”的那些——已成为推进神经科学治疗策略的一个关键新前沿。在此背景下，靶向肠道菌群，特别是通过益生菌干预来调节肠 - 脑轴，已成为一种极具前景的新型治疗策略。传统益生菌的研究显示了一些潜力，而下一代益生菌——定义为基于明确阐明的机制具有特定疾病修饰功能的活体微生物——正推动该领域走向更精确和有效的方法。

其中，嗜黏蛋白阿克曼氏菌（AKK）——一种定植于肠道黏液层的革兰氏阴性菌——因其在维持宿主健康方面的多重作用而备受关注。其在维持肠道屏障、调节免疫和代谢途径方面的关键功能，使其成为神经系统疾病干预研究中的关注焦点。AKK 是一种革兰氏阴性、耐氧厌氧菌，主要定植于黏蛋白丰富的远端小肠和大肠（Van Herreweghen 等，2017）。作为人肠道疣微菌门的代表物种，它约占成人肠道菌群组成的 1%–4%（Hyo Shin Yoon 等，2021）。AKK 于 2004 年首次从健康人类粪便样本中分离出来（Derrien 等，2004）。此后，关于 AKK 的研究进入了快速发展阶段，其在代谢疾病（如肥胖和糖尿病）、免疫相关疾病甚至癌症治疗中的积极作用被相继报道（Mruk-Mazurkiewicz 等，2024）。值得注意的是，AKK 的丰度和功能对饮食因素高度敏感：高脂饮食抑制 AKK 的定植（Shen 等，2023；Xue 等，2023），而膳食纤维（如菊粉、低聚半乳糖）和某些多酚促进其增殖（Kunevi?ius 等，2025）。在代谢领域，AKK 改善高脂饮食诱导的肥胖、胰岛素抵抗和 II 型糖尿病（Hyo Shin Yoon 等，2021）。口服灌胃 AKK 显著缓解了小鼠的肠道黏膜屏障功能障碍和代谢紊乱，其机制与调节短链脂肪酸水平和促进胰高血糖素样肽 -1（GLP-1）分泌密切相关。在免疫调节方面，AKK 发挥双重调节功能：它通过 Toll 样受体 2（TLR2）信号维持免疫监视，同时缓解异常神经炎症（Ding 等，2025），并在炎症性肠病（IBD）等模型中，通过增加黏液层厚度和调节紧密连接蛋白来保护肠道屏障，从而减少炎症反应（Aggarwal 等，2022）。在癌症微环境中，AKK 与化疗药物协同抑制肿瘤生长并增强治疗功效（K. Zhang 等，2025）。重要的是，巴氏消毒的 AKK 细胞及其外膜蛋白 Amuc_1100 在热处理后仍保留生物活性，这符合后生元概念——即赋予健康益处的无生命微生物或其成分——这大大便利了其在功能食品中的应用（Plovier 等，2016；J. Xie 等，2024）。

目前，研究已进一步扩展到神经系统。临床前证据表明，AKK 在神经系统中发挥关键作用。在 PD 模型中，补充特定 AKK 菌株通过抑制小胶质细胞 NOD 样受体家族，含吡淋结构域蛋白 3（NLRP3）炎症小体激活，显著缓解了运动缺陷（Ma 等，2025）。关于认知功能障碍，AKK 通过调节脑源性神经营养因子（BDNF）和血清素途径改善肠 - 肝-脑轴中的认知功能（Kang 等，2024）。Hwang 等人证明，AKK 治疗逆转了表现出抑郁样表型的 Negr1 基因敲除小鼠海马体的神经元萎缩并恢复了突触密度，表明该菌在此特定临床前模型中具有潜在的神经修复作用（H. G. Hwang 等，2025）。至关重要的是，AKK 的神经保护作用与其特定的活性成分密切相关，而不是完全依赖于活菌（Mruk-Mazurkiewicz 等，2024）。其中，外膜蛋白 Amuc_1100（一种耐热的菌毛样蛋白）已被确定为 TLR2 的天然激动剂，是 AKK 调节免疫和神经功能的关键效应分子。此外，AKK 产生的短链脂肪酸（SCFAs）和细胞外囊泡也通过其独特机制参与肠 - 脑轴通讯（Cani & de Vos，2017）。

基于上述背景，本综述将首先分析 AKK 及其活性成分在神经系统疾病中的复杂作用网络，系统地总结通过免疫、代谢和屏障途径在 AD、PD、抑郁症和 MS 中的关键生物活性成分及其机制。然后，我们将讨论延伸至 AKK 衍生生物活性成分作为功能食品配料的转化潜力，包括后生元制剂、益生元靶向和技术挑战。最后，我们概述了未来的研究方向，以弥合机制洞察与食品科学应用之间的鸿沟。

几篇最近的综述已从不同角度全面阐述了 AKK 在神经系统疾病中的作用，包括疾病特异性机制、临床相关性和治疗潜力（J. Feng 等，2025；Lei 等，2023；Ma 等，2025；Yuan 等，2026）。这些努力大大推进了我们对神经系统 AKK 宿主相互作用的理解。在此基础上，本综述旨在提供一种补充视角。具体而言，我们提供了一个以生物活性成分为中心的统一框架，系统比较了所有四种主要的 AKK 衍生效应分子，即 Amuc_1100、P9、SCFAs 和 EVs，在不同的神经系统状况下的表现，从而实现跨机制的直接比较。我们还批判性地审视了 AKK 依赖于情境和菌株的“双面”特性，明确将其保护与有害效应与肠道屏障完整性和宿主微环境联系起来。重要的是，我们将讨论从机制洞察扩展到转化应用，涵盖功能性食品开发、后生元策略、益生元靶向和监管考量，这一视角在先前的综述中尚未得到系统的关注。

章节片段

AKK 生物活性成分
AKK 对神经系统的影响主要通过其分泌的各种生物活性成分介导，包括膜蛋白、分泌蛋白、细胞外囊泡（EVs）和代谢物（如丙酸盐和肌苷）（Niu 等，2024）。这些活性成分跨越肠道屏障并到达中枢神经系统的能力在不同分子种类间差异极大，证据范围从确立的（如 SCFAs）到间接的或

阿尔茨海默病（AD）
AD 是最常见的神经退行性疾病，也是全球痴呆的主要原因（Xie 等，2021；Xie, Van Hoecke, 等，2022）。组织病理学上，AD 的特征是含有 β-淀粉样蛋白（Aβ）的细胞外斑块和含有 tau 的细胞内神经原纤维缠结（Bloom，2014；Knopman 等，2021）。记忆受损是 AD 最常见的表现，但表达性语言、视觉空间处理和执行功能困难同时发生，

生物学和临床挑战
尽管 AKK 在神经系统疾病中显示出非凡的治疗潜力，但其临床转化之路仍面临问题。未来研究需要在机制探索、技术创新和临床验证等多个层面取得突破。AKK 研究中一个关键但常被忽视的因素是菌株水平的功能异质性。全基因组和泛基因组分析表明，人肠道相关的 AKK 可以分为几个

功能性食品开发的未来方向
前述章节中讨论的机制洞察为将基于 AKK 的生物活性成分转化为功能性食品应用提供了科学依据。然而，这种转化取决于解决一些通常在机制研究中被忽视的技术和监管障碍。下文，我们将讨论关键策略，同时批判性地评估相关的挑战。后生元成分开发代表了工业上最可行的方法之一

结论
AKK 在神经系统中扮演着复杂且多方面的“调节者”角色（图 3）。其核心机制围绕肠 - 脑轴，通过涉及“肠道屏障修复 – 免疫调节 – 代谢物介导”的协同网络发挥作用。然而，其最终效应并非固定不变，而是由其作用形式的多样性、疾病情境特异性、菌株和活性成分特异性以及宿主微环境的情境依赖性共同决定的。虽然

CRediT 作者贡献声明
Qiqiong Li：写作 – 审阅与编辑。Yushan Xu：写作 – 初稿，可视化，构思。Xinyang Chen：写作 – 审阅与编辑，可视化，构思。Junhua Xie：写作 – 审阅与编辑，可视化，监督，资金获取，构思。Xin Zhang：写作 – 审阅与编辑，可视化

未引用参考文献
Ashrafian et al., 2019; Feng et al., 2025; Feng et al., 2025; Keshavarz aziziraftar et al., 2024; Nie et al., 2025; Nie et al., 2025; Wang et al., 2025; Wang et al., 2025; Xie et al., 2023; Xie et al., 2023; Xie et al., 2022; Xie et al., 2024; Xie et al., 2025; Zhang et al., 2025; Zhu et al., 2025; Zhu et al., 2025; Zhu et al., 2025.

利益声明
作者声明无竞争利益。

竞争利益声明
作者声明他们没有已知的竞争经济利益或个人关系，这些关系可能影响本报告所述工作的表现。

致谢
作者感谢江西省自然科学基金（20252BAC240711）；江西省赣鄱人才计划（gpyc20240047）；南昌大学食品科学与技术国家重点实验室研究项目（SKLF-ZZB-202543）的财政支持。插图是使用 Biorender 生成的。

Yushan Xu|Qiqiong Li|Xinyang Chen|Xin Zhang|Junhua Xie
南昌大学食品科学与技术国家重点实验室，中国南昌 330047