一种经非包裹性外泌体分散的脂联素受体激动剂缓解衰老相关的心脏功能障碍

《ACS Applied Materials & Interfaces》：An Adiponectin Receptor Agonist Dispersed via Nonencapsulative Exosomes Alleviates Aging-Associated Cardiac Dysfunction

　　

摘要

与衰老相关的心脏功能障碍构成了一项重大且日益增长的全球健康挑战，且有效的治疗选择有限。虽然激活脂联素受体已显示出心脏保护潜力，但将其转化为针对衰老心脏的可行疗法仍未实现。在本研究中，我们开发了 CardiAdip (CAD)，这是一种对脂联素受体具有改善的预测结合亲和力的激动剂。在 d-半乳糖 (d-gal) 诱导的衰老 H9c2 心肌细胞中，CAD 减弱了与衰老相关的表型并减少了应激反应信号传导。在自然衰老小鼠（24 个月）中，口服给予 CAD 显著改善了心脏功能，缓解心肌肥大和纤维化，并抑制了心脏衰老的分子标志物。转录组学和分子分析表明，这些益处是通过恢复衰老心肌中线粒体 - 内质网稳态和缓解氧化应激来实现的。为了实现有效的全身给药，我们通过外泌体辅助非包封分散技术将 CAD 重新制剂化为稳定的水分散液 (CAD-cluster)。这种方法将给药途径扩展到了静脉注射，并显著提高了全身暴露量。值得注意的是，静脉注射 CAD-cluster 达到了与高剂量口服 CAD 相当的治疗效果，同时所需的累积剂量显著减少。综上所述，这些发现确定 CAD 是治疗与衰老相关的心脏功能障碍的有效候选药物，并支持非包封外泌体辅助分散作为提高难溶性膜靶向小分子转化可行性的实用策略。