关于铁元素水平在肤色、衰老及光老化过程中关键作用的叙述性综述

《International Journal of Women's Dermatology》：A narrative review on critical roles of iron levels in skin tone, aging, and photoaging

　　背景：作为人体最大的器官，皮肤通过皱纹、细纹、肤色不均匀和日光性雀斑（通常称为老年斑）来反映时间的流逝。虽然由时间不可阻挡的推移所定义的生理老化已被充分理解，但生物老化也对皮肤产生了显著影响。

目标：探讨并强调铁在生物老化中的重要作用，因为铁现已被确定为影响肤色、皮肤老化和光老化的重要因素。

方法：通过检索PubMed的文献，以填补对铁在皮肤老化、光老化和肤色中所起作用理解上的重大空白。我们重点关注了那些揭示铁作为这些过程关键上游因素的发现。

结果：越来越多的证据表明，皮肤中过多铁的积累可能与氧化剂的形成和色素沉着有关，从而导致肤色暗淡、不均匀，并加速老化过程。铁在皮肤中可以停留60天——是皮肤正常更新周期26天的两倍——这可能导致随着年龄增长而出现铁的积累。

局限性：需要更多的临床试验来确定铁与肤色、皮肤老化和光老化之间的因果关系。

结论：解决与铁相关的色素沉着和氧化应激问题对于改善皮肤健康和外观至关重要，为皮肤护理和治疗提供了更全面的方法。

关于女性及其家庭的这一主题已知的内容：铁是一种重要的过渡金属，对正常的生理功能至关重要。年轻女性，尤其是经期女性，往往铁含量较低，可能导致铁缺乏。已知黑色素生成、氧化应激和阳光曝晒会影响肤色、皮肤老化和光老化。

本文的新发现及其对女性及其家庭的启示：铁主要存在于血红蛋白、铁蛋白和含铁血黄素等有色蛋白质中，这些蛋白质会在皮肤下积累并影响肤色。由于历史上对铁缺乏的认识，铁在铁蛋白和含铁血黄素等蛋白质中积累过多这一问题被忽视。过多的铁通过Fenton反应和Haber-Weiss反应产生活性氧，从而引发氧化应激。人体三分之二的铁通过皮肤排出，三分之一通过消化道代谢。绝经期和怀孕期间铁含量过高可能导致皮肤老化和妊娠斑。阳光曝晒会降解铁蛋白，导致氧化应激和光老化，并增强胶原酶-1的活性，最初导致皱纹形成，最终使皮肤变薄。虽然抗氧化剂可以中和氧化剂，但持续的铁存在会超出这些防御机制的承受能力，使保护效果减弱。传统的螯合剂可以去除游离铁，但无法作用于与铁蛋白和含铁血黄素结合的铁，从而限制了它们对皮肤老化的作用。需要创新技术来针对铁蛋白和含铁血黄素，阻止氧化在游离铁形成之前的发生。

背景：作为人体最大的器官，皮肤通过皱纹、细纹、肤色不均匀和日光性雀斑生动地反映了时间的流逝。虽然由时间不可阻挡的推移所定义的生理老化是众所周知的必然现象，但生物老化同样起着至关重要的作用。这种受生理和环境因素影响的衰老方式是可以积极干预的。通过了解和管理这些因素，可以主动减缓并减轻衰老过程。全面理解衰老的这两个方面对于维护皮肤健康至关重要。这不仅仅是关于对抗皱纹或保持均匀肤色，更是关于保护皮肤的整体健康和活力。这包括应对由阳光造成的光老化，确保皮肤保持保护性和功能性的作用。认识到皮肤健康是整体福祉的重要方面，而不仅仅是美学问题。铁是生物老化中的关键因素之一，它对肤色、皮肤老化和光老化有着显著影响。然而，其作用长期以来被忽视了。我们大多关注黑色素对肤色的影响、氧化应激对皮肤老化的作用以及防晒霜对光老化的防护作用。从美学角度来看，我们知道护肤治疗（包括彩妆和美容程序）往往只能提供表面解决方案。通过优先考虑长期的皮肤健康，我们不仅能够实现健康，还能获得持久的美丽。理解铁在皮肤健康中的作用对于实现这一目标至关重要。

方法：我们对铁在皮肤老化、光老化和肤色中的作用进行了研究，检索了PubMed、美国国家医学图书馆、国会图书馆、SCOPUS和Cochrane图书馆的文献。其中，PubMed提供了最多的结果。截至2025年8月28日，搜索“铁”这个关键词得到了297,872篇出版物，体现了它在医学上的重要性。相比之下，搜索“皮肤老化”、“光老化”和“肤色”分别得到了26,245、4,882和25,200篇结果。而当加上“铁”时，结果数量大大减少：皮肤老化109篇，光老化36篇，肤色228篇。将“铁”替换为“氧化”后，结果显著增加：皮肤老化3,048篇，光老化1,202篇，肤色1,027篇。这种显著差异凸显了目前对铁在皮肤健康中作用理解的不足。尽管氧化被广泛认为是衰老和光老化的主要因素，但实际上它是铁介导的Fenton反应和Haber-Weiss反应的下游效应。这表明研究中存在更广泛的遗漏，即铁的上游作用尚未得到充分探索。因此，我们采用了有针对性的方法，精选了多年来说明铁在氧化反应中的基本作用的关键发现，包括其通过皮肤排出、参与光老化、促进胶原酶-1活性、皱纹形成以及肤色变化等方面的内容。

结果：在铁代谢及其对肤色、皮肤老化和光老化影响的研究领域取得了许多重要发现。由于篇幅限制，表1列举了最相关的文献并按时间线组织。以下是总结这些发现的结果，证明了铁水平在这些过程中的关键作用。

表1 铁在皮肤健康中的作用及其影响的重大发现

年份 科学家 发现 含义
1894 Fenton 铁（Fe）催化羟基自由基（OH·）的形成 导致细胞、组织和器官中的蛋白质、脂质和DNA受到氧化损伤
1965 Weintraub 铁通过皮肤脱落过程排出 皮肤作为人体最大的器官，容易受到铁介导的氧化损伤
1999 Pourzand 紫外线A（UVA）通过降解铁蛋白引起氧化 UVA介导的皮肤光老化是由铁蛋白释放的铁引起的
2011 Huang 铁和UVA协同增强胶原酶-1活性 增强的胶原酶-1活性导致皱纹形成和皮肤变薄

结论：皮肤肤色变化、皮肤老化和光老化的根本原因可能是铁。这一开创性的发现是超过130年专注研究的成果。铁作为一种众所周知的过渡金属，能催化氧化剂的形成。过渡金属是一类位于元素周期表中间的金属，它们在周期表左侧的金属和右侧的非金属之间起到“过渡”作用。这些金属具有多样性的价态变化能力，例如铁可以在亚铁（Fe2+）和铁离子（Fe3+）之间转换，通过Fenton反应产生氧化剂（如羟基自由基OH·）。1932年，Fritz Haber和他的学生Joseph Joshua Weise进一步发现过氧化氢（H2O2）和超氧阴离子（O2?•）可以通过以下反应生成OH·，这一反应现在被称为Haber-Weiss反应。在正常条件下，该反应进行缓慢；但在铁离子存在下，反应速率显著加快，使其具有生物学意义。所有参与此过程的反应物——H2O2、O2?和Fe——都存在于人体内。因此，Fenton反应和Haber-Weiss反应都是我们生物系统中氧化剂的重要来源。铁在皮肤中的停留时间超过60天，这突显了在皮肤护理中处理铁的重要性。铁是人体中最重要且最丰富的过渡金属，对DNA合成、从肺部向其他器官输送氧气以及许多含血红素酶的活动生成至关重要。人体内大约含有4克铁，远多于第二丰富的过渡金属铜（约80毫克）。铁在体内可以分为两类：必需铁，对生理功能至关重要；以及多余铁，主要用于未来用途，但可能损害皮肤健康。铁在体内分布于三个主要区域：骨髓（300毫克）、肌肉（300毫克）、脾巨噬细胞（600毫克）、肝脏（1000毫克）和循环红细胞（1800毫克）。大约75%的铁具有功能性，主要存在于血红蛋白、肌红蛋白和含血红素的酶中。血红蛋白每克含有3.3毫克铁，而肌红蛋白存在于所有骨骼肌和心脏细胞中，含量较少。此外，含血红素的酶（如细胞色素和核苷酸还原酶）含有少量铁（6-8毫克）。大部分循环铁来自脾脏，那里的红细胞被脾巨噬细胞破坏后，铁通过转铁蛋白 recycling 到骨髓。功能性铁对所有细胞的代谢至关重要。大约0.1%的铁参与运输，主要以血浆中的转铁蛋白结合的Fe3+形式存在。转铁蛋白以生理形式结合Fe3+，防止“游离”铁的氧化活性和毒性，并通过转铁蛋白受体（TfR）将其输送到细胞。TfR1表达在所有细胞类型中，而TfR-2主要存在于肝细胞中。功能性和运输铁对身体的生理过程都是必不可少的。

关于女性及其家庭的补充信息：铁是一种重要的过渡金属，对正常生理功能至关重要。年轻女性，尤其是经期女性，铁含量较低，可能导致铁缺乏。黑色素生成、氧化应激和阳光曝晒都已知会影响肤色、皮肤老化和光老化。本文的新发现提示女性及其家庭，铁主要存在于血红蛋白、铁蛋白和含铁血黄素等有色蛋白质中，这些蛋白质在皮肤下积累会影响肤色。由于历史上对铁缺乏的关注，铁在铁蛋白和含铁血黄素等蛋白质中积累过多的问题被忽视。过多的铁通过Fenton反应和Haber-Weiss反应产生活性氧，引发氧化应激。人体三分之二的铁通过皮肤排出，三分之一通过消化道代谢。绝经期和怀孕期间铁含量过高可能导致皮肤老化和妊娠斑。阳光曝晒会降解铁蛋白，导致氧化应激和光老化，并增强胶原酶-1的活性，最初导致皱纹形成，最终使皮肤变薄。虽然抗氧化剂可以中和氧化剂，但持续的铁存在会使这些防御机制失效。需要创新技术来针对铁蛋白和含铁血黄素，阻止氧化在游离铁形成之前的发生。

背景：作为人体最大的器官，皮肤通过皱纹、细纹、肤色不均匀和日光性雀斑直观地反映了时间的流逝。虽然由时间不可阻挡的推移所定义的生理老化是众所周知的必然现象，但生物老化同样起着至关重要的作用。这种受生理和环境因素影响的衰老方式是可以积极干预的。通过了解和管理这些因素，可以主动减缓并减轻衰老过程。全面理解衰老的两个方面对于维护皮肤健康至关重要。这不仅仅是关于对抗皱纹或保持均匀肤色，更是关于保护皮肤的整体健康和活力。这包括应对光老化（即阳光造成的损伤），并确保皮肤保持保护性和功能性。这一认识使我们认识到皮肤健康是整体福祉的重要方面，远远超出了美学的范畴。铁在生物老化中起着关键作用，它可以显著影响肤色、皮肤老化和光老化。然而，其作用长期以来被忽视了。我们大多关注黑色素对肤色的影响、氧化应激对皮肤老化的作用以及防晒霜对光老化的防护作用。这样做可能会忽视这一重要的风险因素，而忽视它需要更深入的理解，以确保患者获得更全面的治疗。从美学的角度来看，我们知道护肤治疗（包括彩妆和美容程序）往往只能提供表面解决方案。通过优先考虑长期的皮肤健康，我们可以实现健康和持久的美丽。理解铁在皮肤健康中的作用对于实现这一目标至关重要。重要的是，这一机制也会影响铁通过皮肤的排泄，我们稍后会讨论这一点。人体每天通常会丢失大约1-2毫克的铁。早期的研究表明，胃肠道并不是铁排泄的主要器官，但由于铁测定方法的不足，这一观点在20世纪30年代并未得到证实。20世纪60年代，通过使用全身计数技术监测静脉注射后的放射性Fe59，发现三分之一的铁通过肠道排出，而三分之二则通过皮肤排出。有趣的是，在一项针对缺铁或贫血患者的临床试验中，无论是缺铁或贫血患者还是铁水平正常的健康受试者，皮肤中铁的排泄量及其滞留时间没有显著差异。这一观察结果表明，贫血或全身铁水平较低的人可能不会因为铁介导的氧化应激而更容易出现皮肤老化。然而，这一可能性需要进一步研究才能完全了解。平均而言，铁在皮肤中的滞留时间为60天，是皮肤自然更新周期26天的两倍。相比之下，放射性碘（I125）在皮肤中的滞留时间不到24小时，因为其主要作用目标是甲状腺。铁在皮肤中的较长滞留时间表明它可能对皮肤健康和功能有重要影响。

在皮下注射Fe59后，研究人员从前臂取了活检样本。研究发现，在此期间，通过热刺激产生的汗液以及使用透明胶带剥离的角质层，可以检测到铁的外部流失。此外，在注射部位进行切割后，前臂的放射性平均下降了31%。皮肤切片的放射自显影显示铁选择性地积聚在表皮的上皮细胞、汗腺、皮脂腺和毛囊中。在结缔组织中没有检测到显著的放射性，这可能是由于注射时针尖的位置所致。表皮中最高的放射性出现在基底层（stratum malpighii），并向颗粒层（stratum granulosum）逐渐减少。这种梯度是由于基底层细胞浓度较高所致。在毛囊中，Fe59主要积聚在外根鞘中。汗腺的分泌管比导管上皮更具放射性。在皮脂腺中，最高活性出现在腺体周围。这些发现强调了皮肤不仅在维持铁稳态方面起着关键作用，还是铁沉积的主要场所，这可能会影响皮肤色调、皮肤老化和光老化。

铁蛋白对皮肤色调和色素沉着有重要影响，因为它们本身具有颜色。储存多余铁的铁蛋白呈棕色。皮肤排泄铁的形式是铁蛋白。红细胞中的输氧蛋白血红蛋白含有铁和氧，因此血液呈红色。紫癜（瘀伤）是由于血管损伤导致血液在皮下积聚，引起血红蛋白积累而形成的可见色素沉着。睡眠不足和紫外线暴露会加剧眼周黑眼圈，部分原因是由于渗漏的微血管中的血红蛋白沉积。此外，老年斑（也称为太阳能斑点、肝斑或晒斑）因其颜色与肝脏相似而得名。含铁蛋白和血红蛋白的复合体血铁黄素在肝脏和肾脏中含量较高，可能导致从浅棕色到深棕色的各种皮肤色素沉着。虽然与肝脏生理无关，但老年斑是由长期日晒引起的，常见于55岁以上且累计日晒量较大的人。渗漏的血红蛋白和在晒伤部位排出的铁蛋白可能会形成血铁黄素，这一点值得进一步研究。

使用 Tranexamic 酸、乙醇酸、乳酸、壬二酸和三氯乙酸等酸进行面部化学剥脱可以广泛用于治疗老年斑和黄褐斑。除了提供轻微去角质效果外，这些酸还可以溶解铁蛋白中的铁，从而增强治疗效果。考虑到铁蛋白在老年斑中的作用，为治疗提供了新的选择。研究表明，诸如槲皮素、姜黄素、肉桂酸、海藻提取物、白藜芦醇、表没食子儿茶素没食子酸酯和咖啡酸苯乙酯等 HO-1 诱导剂可以诱导 HO-1 的活性。HO-1 诱导的益处可能与其分解血红蛋白和血铁黄素中的血红素基团以及产生抗炎产物（如胆绿素和一氧化碳）有关。这些 HO-1 诱导剂可能有助于减轻眼周黑眼圈和淡化老年斑。

因此，除了黑色素外，铁蛋白也是影响皮肤色调和色素沉着的重要因素。了解它们的影响可以开发出更有效的治疗方法，不仅改善皮肤外观，还能提升整体皮肤健康。减少皮肤中的铁含量可以减少色素沉着，使皮肤更加健康。

研究表明，当人类 FEK4 成纤维细胞暴露于每天100、250和500 kJ/m2的UVA辐射时，铁蛋白会立即降解。这种辐射会释放大量“游离”铁，进而促进有害氧化剂的形成。这些氧化剂会导致氧化应激，这是皮肤光老化的一个关键因素。此前人们认为光老化是由UVA引起的氧化剂形成造成的。这项研究指出，铁蛋白是UVA辐射与随后氧化之间的中间介质，从而导致光老化。因此，除了抗氧化剂和防晒霜外，去除皮肤中的铁可能会提供更有效的预防光老化的方法。此外，铁蛋白与UVA辐射的相互作用还会增加原代人类真皮成纤维细胞中基质金属蛋白酶-1（MMP-1）的产生。MMP-1（也称为胶原酶-1）是一种直接参与胶原蛋白和其他细胞外基质成分分解的酶。这种酶活性会通过分解胶原蛋白加速皮肤光老化，短期内导致皱纹形成，长期则导致皮肤变薄。更有趣的是，正常的人类表皮角质形成细胞可以向真皮层释放肿瘤坏死因子-α，从而进一步增强成纤维细胞中的MMP-1活性。

这些发现揭示了一个更清晰的机制：铁蛋白在UVA辐射与胶原蛋白酶解之间起着关键中介作用。因此，针对皮肤中铁的去除可以在源头上中断这一有害循环。结合铁去除技术、抗氧化剂和防晒霜的护肤品可能提供更全面的防护，使人们能够享受阳光的好处（如改善心情、增强维生素D合成和强化骨骼），同时避免UVA和UVB辐射造成的光老化和晒伤的影响。

在更年期过渡期间，由于胶原蛋白和弹性蛋白含量的变化以及保持水分能力下降，女性的皮肤往往会变薄、干燥和出现皱纹。虽然长期以来认为雌激素缺乏是更年期皮肤老化的主因，但无论是局部还是口服的雌激素替代疗法对减少皮肤皱纹和促进胶原蛋白合成都没有显著效果。这一时期还伴随着另一个重要变化：铁含量的显著增加。尽管雌激素水平下降了约90%，但血清铁蛋白水平从更年期前增加了100%到200%。更有趣的是，健康的皮肤活检样本显示，绝经后皮肤的铁蛋白水平比绝经前高42%，而血管内皮生长因子和总抗氧化能力分别降低了45%和34%。这些发现提示需要重新评估铁在更年期皮肤老化中的作用。虽然雌激素下降一直是关注的重点，但铁蛋白水平的显著上升引入了另一个关键因素。过量的铁蛋白结合铁可以通过氧化还原循环催化活性氧的生成，加剧皮肤组织的氧化损伤。这种氧化应激，加上抗氧化能力下降和血管支持功能减弱，可能导致更年期皮肤变薄、干燥和伤口愈合延迟。尽管绝经后女性体内铁的积累和氧化应激已有充分记录，但皮肤作为铁的储存场所和排泄器官的作用却很少被关注。这些发现表明，针对皮肤中过量铁的积累可能有助于补充激素疗法，为更年期皮肤健康提供新的方法。

妊娠期间可能会出现黄褐斑，通常归因于激素变化导致的黑色素生成增加。然而，妊娠还有一个特点：月经突然停止，期间女性每月大约会流失60毫升血液（相当于约30毫克铁）。在10个月的妊娠期间，这种失血暂停可能导致铁的累积量达到300毫克。与持续长达10年的更年期铁变化相比，这种短时间内铁的快速增加可能对皮肤产生显著影响。如果妊娠期间服用铁补充剂，其对妊娠相关黄褐斑的影响可能更大，值得进一步研究。皮肤变化也可能是血色素沉着症的症状，这是一种体内铁过载的情况，表现为皮肤灰暗至棕色的色素沉着，尤其是在面部、手部和前臂等暴露于阳光的部位。这种现象进一步证明了铁在皮肤健康中的作用。血色素沉着症是一种严重的铁过载情况，体现了过量铁对皮肤的极端影响。

细胞铁稳态由两种主要机制控制：调节铁流入的转铁蛋白（transferrin）和TfR轴，以及调节铁流出的铁调素（hepcidin）和Fpn轴。为了研究TfR、血色素沉着症铁和皮肤更新在调节表皮铁含量中的作用，研究人员使用了表达人类TfR的转基因小鼠。他们发现，表皮铁含量随年龄增长而增加，8周大的转基因小鼠的铁含量是同窝对照组的2-3倍。正常表皮中铁蛋白表达较低，而在转基因小鼠中显著增加，表明铁蛋白可能是多余铁的储存场所。这些发现表明，TfR的高表达和更高的皮肤更新速率（而非血色素沉着症铁基因的表达）对铁从体内排出到皮肤至关重要。

在另一项研究中，研究人员使用了携带K5-Cre转基因和Fpn1-floxed等位基因（FpnEpi-KO）的小鼠来研究铁转运蛋白在铁排出中的作用。他们发现，FpnEpi-KO小鼠的表皮和鳞屑中的铁含量显著高于对照组小鼠。此外，当这些小鼠处于低铁饮食时，其血液中的血红蛋白浓度下降速度更快。这些结果表明，表皮具有将分化后的角质形成细胞中的铁排入细胞外空间的机制。这些研究共同强调了TfR和Fpn在维持皮肤铁稳态中的重要性，确保铁流入和流出的适当调节，以防止铁过载和相关皮肤问题。

这里引用的研究强烈表明铁在影响皮肤色调、老化和光老化方面起着重要作用。然而，大多数研究并未建立直接的因果关系。最近的研究发现表明，献血（抽血）通过减少铁的储存量，可以减轻皮肤老化的迹象，方法是降低炎性基因的表达并增强老年小鼠的胶原蛋白合成。虽然这一发现很有前景，但该研究是在小鼠身上进行的，还需要更多的人体研究来证实减少铁含量能够降低皮肤中的铁水平、改善皮肤外观，最重要的是，通过提高皮肤对污染和阳光等环境因素的抵抗力来增强皮肤健康。目前，维生素C和槲皮素等抗氧化剂一直是抵御氧化剂的主要手段，试图在氧化剂形成后对其进行中和。然而，由于铁始终存在于体内，这种反应会持续产生氧化自由基（OH•），因此需要不断地提供抗氧化剂。这种依赖抗氧化剂的方法存在两个主要局限性：（1）它会降低皮肤的总体抗氧化能力，这在绝经后的皮肤中尤为明显；（2）它需要持续存在抗氧化剂来对抗氧化剂。从长远来看，这种方法并不有效，因为抗氧化剂不稳定且无法深入皮肤。尽管可以通过口服摄入抗氧化剂，但它们最终仍会被身体消耗掉。螯合疗法有助于结合并清除非转铁蛋白结合的游离铁，并在治疗某些皮肤状况方面显示出潜力。例如，通过皮肤施用去铁胺可能有助于防止溃疡形成并加速糖尿病伤口的愈合，提供了一种有前景的临床治疗方法。然而，传统的铁螯合剂无法有效去除储存在铁蛋白中的铁，因为铁蛋白与铁的结合更为紧密，因此这些螯合剂在预防皮肤老化方面的效果可能有限。抗氧化剂和螯合疗法都是反应性方法，仅在氧化剂形成或铁释放成为游离状态后才能发挥作用。它们有助于缓解症状，但并不能解决皮肤老化的根本原因——即皮肤中过多的铁积累。要真正减缓皮肤老化，必须在铁引发氧化应激和组织损伤之前将其清除。我们需要创新的技术来减少铁蛋白中的过量铁，从而在铁转化为损害皮肤的自由基之前将其清除。这种主动的方法将消除氧化剂的产生源，从而实现更有效的预防和治疗，使皮肤更加均匀，减少老化和光老化。通过解决根本原因，我们可以实现皮肤外观和健康的更显著和持久的改善。

这项综述没有涉及铁在头发和头皮生理中的作用。铁常被认为是头发健康的关键因素，铁蛋白也经常被用作生物标志物，其缺乏或过量都可能产生影响。然而，详细探讨铁对头发生长和头皮状况的影响超出了本综述的范围，未来需要专门的研究来深入探讨这一问题。

随着年龄的增长，我们的皮肤通常会失去光泽、变得更加暗淡、透明度下降，并出现不均匀的色素沉着。这种现象很可能与皮肤中铁的积累有关。铁的作用具有矛盾性：它对构建強壯的组织结构至关重要，但同时也会通过氧化过程导致组织退化。在皮肤中，氧化损伤是由铁积累引起的，而铁在皮肤中的停留时间可达60天——是皮肤正常更新周期的两倍。这种积累加上逐渐减慢的角质层更新过程，可能会显著影响皮肤色调、加速皮肤老化和光老化。了解并解决与铁相关的色素沉着和氧化应激对于改善皮肤健康和外观至关重要。然而，尽管有新的研究发现，但目前在这一领域设计严谨的人体研究仍然不足。未来的临床研究需要验证这些机制，量化它们对老化皮肤的影响，并评估潜在的治疗干预措施。

利益冲突：
作者有如下披露：X.H.博士是FE:i Beauty Tech, Inc.（商标名为i-On By Dr. Xi Skincare）的创始人兼总裁。

资金：无。

研究批准：无。

作者贡献：
XH、MA和LCC参与了研究设计、手稿撰写以及最终版本的审批。XH构思了整个研究，并参与了手稿的撰写和最终版本的审批。MA和LCC参与了研究设计及手稿最终版本的审批。