综述：神经元作为中枢神经系统中的细胞因子传感器

《TRENDS IN Immunology》：Neurons as cytokine sensors in the central nervous system

　　

细胞因子（Cytokines）是关键的信号分子，通过双向信号网络连接神经系统和免疫系统。除了在发育和稳态中的作用外，神经元细胞因子传感允许中枢神经系统（CNS）检测早期免疫扰动，例如由新出现的感染引发的扰动。由于神经元是终末分化细胞，快速抗病原体反应对于防止细胞丢失和确保宿主生存至关重要。然而，当CNS炎症持续存在时，如在多发性硬化（multiple sclerosis）或年龄相关的炎症衰老（inflammageing）等慢性神经炎症条件下，细胞因子信号可能变得适应不良并驱动疾病病理。本综述探讨了研究CNS神经元在健康和疾病中如何感知和响应细胞因子的最新发现和新兴工具。

**神经元细胞因子传感——生理学和疾病中的核心枢纽**
神经系统和免疫系统共同进化形成复杂的双向网络——神经免疫连接组（neuroimmune connectome），其中细胞因子（cytokines）和趋化因子（chemokines）介导两者之间的通讯。神经元检测这些免疫信号的能力使其能够持续感知和响应免疫状态的变化，对生理和疾病均有重要影响。与胶质细胞和免疫细胞不同，成熟神经元是终末分化细胞（postmitotic cells），丢失后无法轻易替换。在稳态条件下，中枢神经系统（CNS）神经元受到物理屏障的部分保护，但在CNS感染或慢性无菌性神经炎症（如多发性硬化（MS））中，细胞因子水平急剧升高，成为神经元功能和存活的强效调节剂。过度的细胞因子暴露可导致适应不良反应，如兴奋性毒性（excitotoxicity）、突触功能紊乱和细胞死亡，并扰乱全身功能。单核RNA测序和遗传工具的最新进展加深了对神经元-免疫相互作用的理解。

**中枢神经系统发育和行为中的细胞因子**
**细胞因子控制神经生理学**
经典研究显示，组成性细胞因子信号在CNS实质中对于稳态脑功能和行为至关重要。白细胞介素-1β受体1（IL-1R1）、白细胞介素（IL）-6、肿瘤坏死因子受体（TNFR）2或先天淋巴细胞（ILC）来源IL-13缺陷的小鼠表现出认知和记忆受损。适应性免疫系统也参与其中；缺乏成熟B和T细胞的小鼠社交行为受损，干扰素（IFN）-γ缺陷动物重现该表型。IL-4整体缺失导致严重认知障碍，稳态下由脑膜γδ T细胞释放的IL-17A缺失与短时记忆形成失败相关。IL-18和IL-18R缺陷动物研究提示细胞因子通过中枢厌食效应调节能量摄入。

**神经元对细胞因子的感知调节行为**
通过Cre重组酶驱动线（如Syn1-Cre、Vgat-Cre、Vglut2-Cre）和腺相关病毒（AAV）递送策略，研究者实现了神经元特异性基因敲除。关键研究表明，前额叶皮层Syn1⁺神经元中IFN-γ受体1（Ifngr1）缺失严重损害社交行为，且该效应依赖于γ-氨基丁酸（GABA）能抑制性神经元。皮质谷氨酸能神经元中IL-17受体A（Il17ra）缺失调节稳态焦虑样行为，而基底外侧杏仁核神经元中Il17ra靶向可挽救IL-17A诱导的神经活动和致焦虑行为。IL-4受体α（Il4ra）在Syn1⁺神经元中缺陷导致网络活动升高、探索行为和运动增加，同时损害恐惧记忆形成。发育过程中，脑膜2型ILC释放的IL-13通过IL-4Rα亚基信号被中间神经元感知，对产后抑制性突触形成至关重要，GABA能神经元中Il4ra条件性缺失损害成年早期社交互动。这些发现表明细胞因子直接作用于实质神经元，以区域特异性和细胞类型特异性方式调节核心生理功能。

**感染期间的神经免疫细胞因子相互作用**
**感染是CNS的反复挑战**
全球范围内，脑炎和脑膜炎造成大量残疾调整生命年，感染后约五分之一患者遗留终身残疾。CNS感染需要快速、严格调控的免疫反应，以限制病原体扩散并最小化组织损伤。细胞因子在此防御机制中发挥核心作用。

**CNS作为病原体靶点**
病原体（病毒、细菌、真菌、寄生虫）可通过血脑屏障（BBB）、脑膜和脉络丛等物理屏障侵入CNS。神经嗜性病毒侵入实质并在胶质细胞和神经元中复制。成熟神经元是终末分化细胞，依赖特殊内在防御机制抵抗感染，将细胞死亡作为最后手段。神经元还协调全身感染反应，调节能量消耗和激活应激通路。

**干扰素调节病毒感染期间的神经元功能**
神经元和胶质细胞通过病原体相关分子模式检测病毒成分，诱导I型干扰素（IFN-α和IFN-β）表达，通过干扰素刺激基因（ISGs）抑制病毒复制。神经元对IFN-β建立独特的区域特异性ISG反应，控制单纯疱疹病毒-1（HSV-1）脑炎模型中的病毒复制。IFN-γ（II型干扰素）介导非溶细胞性病毒控制，但在病毒脑炎中诱导突触基因表达的持久表观遗传改变，导致树突和突触丢失。在发育脑中，IFN-γ信号保护神经干细胞前体细胞（NSPCs）免受丢失。

**神经元主动调节炎症**
神经元IFN-γ信号通过信号转导和转录激活因子1（STAT1）驱动C-C趋化因子配体（CCL）2释放，招募吞噬细胞促进突触修剪，导致认知缺陷。I型IFN通过IFN-α/β受体（IFNAR）促进小胶质细胞屏障形成，限制病毒脑炎。神经元中髓样分化初级反应88（MyD88）表达对病毒脑炎模型中的趋化因子驱动白细胞招募至关重要。IL-1R1信号在海马齿状回神经干细胞（NSCs）中促进促炎性星形胶质细胞生成。

**神经元损伤和细胞死亡作为最后手段**
IL-1R1信号损害细菌感染海马脑片中的长时程增强（LTP），并破坏病毒后的突触修复和神经发生。在弓形虫感染中，慢性IL-1β暴露诱导γH2A.X依赖性DNA双链断裂，导致认知缺陷。肿瘤坏死因子（TNF）在神经元死亡中作用复杂：在日本脑炎病毒中诱导坏死性凋亡，而在西尼罗病毒脑炎中通过TNFR1下调C-X-C趋化因子受体3（CXCR3）促进神经元存活。这些矛盾结果可能反映TNFR1和TNFR2表达的空间和时间差异。

**神经元中的免疫信号调节感染诱导的疾病行为**
位于室周器（CVOs）和孤束核（NTS）的哨兵神经元直接接触循环免疫信号，协调全身适应（如食欲丧失、发热、社交退缩）。IL-1R1和TNFRSF1B在后极区（AP）-NTS神经元中表达，化学遗传学激活重现疾病行为症状。背侧中缝核中IL-1β-IL-1R1信号介导社交退缩，下丘脑腹内侧视前区（VMPO）神经元响应IL-1β和CCL2升高体温并抑制食欲。应激诱导的生长分化因子（GDF）-15通过AP和NTS中的胶质细胞源性神经营养因子受体α样（GFRAL）受体诱导体重减轻和恶心，构成疾病行为的关键特征。

**慢性神经炎症期间的神经免疫细胞因子串扰**
**慢性神经炎症中的细胞激活景观**
慢性神经炎症疾病（如MS和年龄相关炎症衰老）以浸润免疫细胞与CNS驻留细胞之间的双向相互作用为特征。升高的细胞因子包括T细胞来源的IFN-γ、IL-12、IL-17A、TNF和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF），以及胶质细胞来源的IL-1β、IL-6、TNF和GM-CSF。

**突触功能障碍和稳态失调**
慢性促炎细胞因子暴露导致突触功能障碍和稳态失调。IL-17A在实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）中驱动海马神经元突触功能障碍和认知缺陷，IL-17A缺失可逆转。IL-1β和TNF损害突触传递：TNF增加兴奋性谷氨酸能传递，抗TNF单克隆抗体恢复EAE小鼠皮质电路活动；IL-1β降低兴奋性突触强度和密度。IL-12信号通过上调突触可塑性、轴突再生和神经元稳态基因促进恢复力，但在阿尔茨海默病（AD）模型中驱动病理。IFN-γ诱导活性氧（ROS）和钙信号扰动，IL-6促进铁积累和钙稳态失衡，IFN-β通过线粒体保护发挥神经保护作用。

**调节局部炎症环境**
神经元内源性细胞因子信号可双向调节炎症。纹状体多巴胺能神经元中IFN-γ信号驱动核pSTAT1转位和MHC I类基因上调，可能放大炎症。TNFR1缺乏损害小胶质细胞激活，而TNFR2保护免受兴奋性毒性。IL-12信号通过限制免疫细胞浸润和激活以及支持少突胶质细胞营养功能来抑制神经炎症。慢性IFN-γ暴露诱导神经元表达GDF-15，促进组织修复。IFN-β/IFNAR信号促进致病性T细胞重编程为FoxA1⁺调节性T细胞，预防帕金森病样神经炎症病理。

**兴奋性毒性和细胞死亡**
长期促炎信号导致兴奋性毒性和调节性细胞死亡（RCD）。TNF和IFN-γ使初级皮层神经元对谷氨酸诱导的兴奋性毒性敏感。TNF通过TNFR1驱动坏死性凋亡（necroptosis），而TNFR2缺失增加兴奋性毒性易感性。慢性IFN-γ通过JAK1/2-STAT1轴诱导非经典STING激活，导致铁死亡（ferroptosis），并诱导免疫蛋白酶体亚基β5i，增加兴奋性毒性易感性。IL-17A通过NF-κB激活促进多巴胺能神经元凋亡。抗炎细胞因子IL-4、IL-10和IL-13限制谷氨酸兴奋性毒性，IL-12通过上调抗凋亡基因发挥保护作用，IL-6反式信号通过STAT3促进神经元存活。

**慢性神经炎症中室周器作为神经免疫界面**
CVOs和NTS中的哨兵神经元在慢性神经炎症中调节局部和全身免疫。在EAE中，CVOs是早期免疫激活和白细胞进入CNS的潜在门户。GDF-15-GFRAL信号通过激活脑干神经元并动员脾交感信号抑制T细胞激活，减轻神经炎症。AP中TNF-TNFR1信号上调外周交感张力，调节全身炎症。IL-6R⁺ AP神经元与GFRAL共表达，提示IL-6可能参与重叠回路调节外周免疫。

**结论**
细胞因子已成为神经免疫界面上的关键介质，塑造生理脑功能和神经元对炎症挑战的反应。遗传工具的发展揭示了神经元如何感知、处理和传递细胞因子信号。未来研究需整合单细胞和空间转录组学、活性依赖性神经元标记等技术，以理解神经元亚型特异性细胞因子受体表达、信号整合及其在急性和慢性炎症中的功能，从而为CNS感染、MS和年龄相关炎症衰老等疾病开辟新的治疗途径。