听力正常者耳鸣与听觉过敏的脑干相关性：与耳蜗神经变性相关的独特神经特征

《Ear and Hearing》：Brainstem Correlates of Tinnitus and Hyperacusis in Normal-Hearing Listeners: Distinct Neural Signatures Linked to Cochlear Nerve Degeneration

　　

目标：确定耳蜗神经变性（CND）与正常听力听者的耳鸣和声音超敏之间的关系，以及这些症状是否与听觉脑干内中心增益的特定模式有关。

设计：在一组听力正常的成年人中（纯音测听阈值正常（0.25 至 8 kHz 之间≤20 dB HL）且平均扩展高频阈值≤20 dB HL），我们记录了点击诱发电耳蜗电图（ECochG），并使用听觉过敏障碍问卷（HHQ）评估声音敏感性。为了区分外周和中枢的贡献，我们采用了一种基于频率的滤波方法，利用听觉发生器沿上升通路的时域特性差异，应用高通滤波（470 至 3000 Hz）以获取外周听神经测量值，并应用低通滤波（3.3 至 470 Hz）以分离较慢的脑干成分。采用混合效应和序贯回归分析来检查 ECochG 标记物、耳鸣状态和 HHQ 评分之间的关联。

结果：高通 ECochG 反应显示，耳鸣和较高的 HHQ 评分均与外周振幅降低独立相关，这与 CND 一致。在高通波形中，耳鸣参与者的耳蜗核增益选择性升高，无论 HHQ 评分如何。相比之下，低通反应显示，后期脑干成分及其相对于早期成分的振幅在 HHQ 评分较高的参与者中增加，这与耳鸣状态无关。序贯回归分析表明，外周神经损失对耳鸣和声音敏感性的影响仅部分重叠，每种症状都不能完全解释另一种症状。

结论：在正常听力听者中，耳鸣和听觉过敏共享 CND 这一共同的外周相关性，但表现出不同的脑干增益特征。这些发现表明，耳鸣和声音超敏反映了对耳蜗神经损伤的可分离形式的中枢代偿。

引言

听觉过敏是一种致残性听觉疾病，其特征是对日常声音异常敏感，导致不适、疼痛、情绪困扰和功能受损（Tyler 等人，2014 年）。它经常与感音神经性听力损失共存，其中耳蜗结构的损伤，特别是听神经纤维，被认为会触发中心听觉增益的代偿性增加，从而夸大通常不被感知为不适的声音的响度（Auerbach 等人，2014 年，2019 年；Jahn 等人，2022 年；Clayton 等人，2024 年）。

感音神经性听力损失的动物模型表明，耳蜗神经输出减少反而会导致中枢听觉系统多个水平的自发电活动和声音诱发电活动升高（Auerbach 等人，2014 年，2019 年；Chambers 等人，2016 年；Asokan 等人，2018 年；Resnik & Polley 2021 年）。这种中枢过度活动被认为是由传入输入减少和中枢听觉回路内抑制信号中断触发的失代偿性可塑性（Balaram 等人，2019 年），最终导致对声音的神经反应夸大（Norena & Eggermont 2003 年；Vogler 等人，2014 年）。值得注意的是，听觉过敏和耳鸣经常在临床测听阈值正常的个体中被观察到（Gu 等人，2010 年；Vasilkov, Caswell-Midwinter 等人，2023 年），这挑战了这些感知障碍仅与外毛细胞功能障碍有关的假设。认识到耳蜗神经变性（CND）可以在没有测听阈值升高的情况下发生，为这些发现提供了一个令人信服的解释（Kujawa 和 Liberman (2009 年)；Sergeyenko 等人，2013 年）。早期证据表明，CND 可能优先影响高阈值、低自发放电率（SR）的听神经纤维，这些纤维不太容易受到阈值变化的影响，但在复杂听环境下的阈上编码中起着关键作用（Costalupes 等人，1984 年；R. A. Schmiedt 等人，1996 年；Furman 等人，2013 年）。这些纤维的损失可能会使安静环境下的音调检测相对完整，同时破坏更具挑战性条件下的听觉处理。计算模型和行为验证支持了 SR 特异性去神经支配的功能影响，表明随着低和中 SR 纤维的逐渐丢失，语音识别能力下降（Vasilkov 等人，2025 年）。值得注意的是，先前的研究表明，SR 选择性可能因物种、耳蜗位置和噪声暴露范式而异，并且突触损失不一定总是局限于低和中 SR 纤维（Suthakar & Liberman 2021 年）。

CND 定义为内毛细胞与螺旋神经节神经元之间突触连接的丢失，在动物模型中已被证明会增加中枢听觉结构的自发或声音诱发电活动（Chambers 等人，2016 年；Resnik & Polley 2017 年；Asokan 等人，2018 年；Resnik & Polley 2021 年）。这些中枢变化已与听觉过敏（Manohar 等人，2017 年；McGill 等人，2022 年；Clayton 等人，2024 年）和耳鸣（Yang 等人，2011 年；Ruttiger 等人，2013 年；Hayes 等人，2021 年）的行为相关性联系起来。在人类中，甚至是在测听图正常的听者中，响度感知的个体变异性也与耳蜗神经损失的电生理标记物和自我报告的声音厌恶有关（Jahn 等人，2022 年）。最近的电耳蜗图证据进一步显示，慢性主观耳鸣可能伴随外周听神经反应减少和脑干活动增强，这与性别和标准及扩展高频（EHFs）的听力阈值无关（Vasilkov, Caswell-Midwinter 等人，2023 年）。然而，该分析未考虑共病的声音水平不耐受，这在耳鸣患者中经常观察到（Schecklmann 等人，2014 年；Cederroth 等人，2020 年）。

虽然听觉过敏通常通过听力学测试和患者报告结局测量的组合来评估，但听觉过敏障碍问卷（HHQ；Khalfa 等人，2002 年）仍然是捕获声音不耐受的注意力、情绪和社会后果的最广泛使用和验证的工具之一。尽管如此，作为主观工具，HHQ 本质上是主观的，容易受状态依赖性变异的影响，这突显了对声音敏感性的客观生理生物标记物的需求。由于对其病理生理学理解不完整，开发针对听觉过敏和耳鸣的靶向治疗的努力受到了阻碍。目前的方法，从咨询和声音疗法到认知行为干预，仍然主要是姑息性的，几乎没有能力逆转潜在的神经功能障碍（Henry, Dennis 等人，2005 年；Henry, Zaugg 等人，2005 年；Henry 2022 年）。因此，更清楚地了解 CND 如何导致耳鸣和声音水平不耐受，对于指导新的治疗策略至关重要。

本研究建立在先前的工作基础上，招募了一组具有不同程度声音敏感性的正常听力参与者。使用多模式测试组合，检查外周和脑干听觉反应，以评估耳鸣和听觉过敏症状如何映射到 CND 的生理特征上。

材料与方法

本研究已获机构审查委员会批准，所有参与者均获得书面知情同意。所有程序均符合相关的伦理和监管指南。

研究组——纳入标准

共招募了 303 名 18 至 61 岁的英语母语使用者，无 AAO-HNS 指南定义的身体/客观耳鸣病史（Tunkel 等人，2014 年）（例如，与心跳同步的搏动性耳鸣 [Sismanis 2003 年] 或与颞下颌关节功能障碍相关的耳鸣 [Saldanha 等人，2012 年]）。测试时，所有参与者均有无明显异常的耳镜检查，并且中耳功能正常，如通过 226 Hz 探测音和每耳 -300 至 +200 daPa 的鼓室压扫描评估，以确认正常的耳道容积、鼓膜活动度和中耳压力。

为被纳入，参与者需要具有标准的纯音气导阈值（≤20 dB HL），并且在 EHFs（9 至 16 kHz）的平均阈值低于 20 dB HL。测听阈值是使用 Interacoustics Equinox 4.0（带有 High Hz 选项）测量的。气导阈值是在 0.25 至 8 kHz 的标准测听频率以及 3 和 6 kHz 处，使用超耳式耳机获得的。为了最大限度地减少驻波的影响并提高 8 kHz 以上的可靠性，EHF 阈值（9、10、11.2、12.5、14 和 16 kHz）是使用通过环绕式高频头戴式设备传递的颤音测量的。

共 215 名参与者（n = 415 耳）从未经历过耳鸣或仅报告几分钟内出现并消失的短暂幻听，被归类为“无耳鸣”组。31 名参与者（n = 56 耳）报告持续耳鸣超过 6 个月，被纳入“耳鸣”组（Tunkel 等人，2014 年）。57 名参与者（n = 107 耳）报告间歇性/短暂性耳鸣或持续时间少于 6 个月的持续耳鸣，被排除在进一步分析之外（Dobie 2004 年；Tunkel 等人，2014 年）。

每位参与者完成了修改版的 HHQ，包含 20 个项目，涵盖声音水平不耐受的功能、社交和情感方面（Khalfa 等人，2002 年）。项目按三点量表评分：“否”（0 分）、“有时”（2 分）和“是”（5 分）。为了可视化和描述目的，HHQ 评分被分为四分位数，以在图表和分析人口统计学和分类变量时定义低、中和高声音敏感性组。这种分组用于帮助解释并说明声音敏感性分布的趋势。在所有其他统计分析中，HHQ 评分被视为离散有界变量，而不是分类分组因素，允许其效应被连续评估，而不强加任意的组边界。

听觉脑干反应/电耳蜗图

用涂有皮肤准备凝胶的棉签清洁耳道。在插入前，将电极凝胶施加于清洁的耳道部分和 ER3 尖端电极的金箔上。使用水平导联布局，接地电极放置在额头中线，一个尖端电极作为反相电极，对侧尖端电极作为同相电极。电极阻抗保持在 5 kΩ 以下，电极间差异在 2 kΩ 以内。

点击刺激（100 μsec）由定制系统生成，以 125 dB pSPL 在交替极性下以 9.1 Hz 的速率通过 ER-3A 插入式耳机通过柔性导管传递至耳道。反应被放大 100,000 倍，每次记录平均 2000 个扫描。初始平均和带通滤波（3.3 至 5000 Hz）使用 Eclipse 软件完成。平均轨迹随后导出到 MATLAB，使用自定义脚本进行进一步分析。具体而言，电耳蜗图波形按之前描述的方法进行处理（Vasilkov, Liberman 等人，2023 年），使用两个截止频率陡峭度为 0.95 且阻带衰减为 60 dB 的无限脉冲响应滤波器，以分离听神经尖峰与其他发生器的贡献（Vasilkov, Liberman 等人，2023 年）。低通滤波器的截止频率为 3.3 至 470 Hz，高通/带通滤波器的截止频率为 470 至 3000 Hz。所有电耳蜗图测量相关的总声暴露远低于职业安全与健康管理局和职业安全与健康国家研究所的安全限制。

统计分析

某些变量的非正态性，包括年龄，促使使用非参数检验进行由耳鸣状态和 HHQ 评分定义的组间比较。使用 Kruskal–Wallis 检验测试总体组间差异，随后使用 Dunn–Bonferroni 事后检验识别差异显著的组对。调整 p 值以控制错误发现率。当仅考虑两组时，使用 Mann–Whitney U 检验进行耳鸣组和无耳鸣组之间的比较。

使用 Fisher 精确检验评估分类变量（即性别和自我报告的脑震荡、焦虑/抑郁、自我报告噪声中听力困难、恐声症、枪声暴露和职业噪声暴露）比例之间的差异。使用 Fisher 精确检验进行事后成对比较，并对多次比较进行错误发现率校正。

使用混合效应回归分析比较测听标准或 EHFs 下的听力阈值。为了检查预测变量对结果的联合效应，拟合了具有每个参与者随机截距的混合效应多变量回归模型，这允许同一人两耳测量值之间的相关性。预测变量包括 HHQ 评分、耳鸣状态、标准测听频率的平均阈值、EHFs 的平均阈值和性别。使用逐步选择程序识别最终模型中保留的预测变量子集。

阈值和性别被包含为候选预测变量，因为过去的工作证明了这些变量与听觉诱发电位方差之间的关联（Stockard 等人，1979 年；Nikiforidis 等人，1993 年）。鉴于年龄与阈值之间的强相关性（Mepani 等人，2020 年）以及通过 ABR 揭示的正常听力受试者中与年龄相关的神经缺陷证据（Burkard & Sims 2002 年；Johannesen 等人，2019 年）以及人类颞骨的组织病理学分析（P. Z.

（Wu 等，2019, 2021）。使用顺序回归分析来检查 HHQ 得分、耳鸣状态以及由 AP 幅度标记的耳蜗神经死亡（CND）之间的潜在关系。为此，我们使用了中介分析中常用的回归公式（VanderWeele & Vansteelandt 2014），然而，分析框架对应于包含观测变量的结构方程模型。在此，该框架被描述性地用于解释不同规格下的结果，并基于这些结果得出结论，而不是用于因果中介（Bollen 1987; MacKinnon 等，2020）。这种方法允许我们量化 AP 幅度与声音敏感度之间的直接关系，以及通过其与耳鸣状态的统计关联产生的间接关系。具体而言，我们估计了（1）AP 幅度与 HHQ 得分之间的直接关联；（2）AP 幅度通过耳鸣状态与 HHQ 得分之间的间接关联（即 AP 幅度与耳鸣之间的关联，以及耳鸣与 HHQ 得分之间的关联）；以及（3）总关联，定义为直接和间接成分之和。所有模型均调整了潜在混杂因素，包括性别和标准及扩展高频（EHFs）下的测听阈值。由于在此观测数据集中无法建立耳鸣和声音敏感度之间的时间或机制顺序，因此还进行了补充分析，将 HHQ 得分和耳鸣状态作为预测变量和结果变量进行交换。分析方法的更多细节提供在补充数字内容 1 中的文本 S1，https://links.lww.com/EANDH/B896。

结果 共纳入 303 名参与者（578 只耳），所有参与者在标准测听频率下阈值均正常，且平均扩展高频（EHF，9 至 16 kHz）阈值 ≤20 dB HL。所有参与者均完成了评估耳科/病史的问卷，包括改良版 HHQ（Khalfa 等，2002）和耳鸣筛查评估（Thielman 等，2023）。其中，215 名参与者（415 只耳）报告除了一分钟内出现并消失的短暂声音外无耳鸣病史（Henry 等，2010），而 31 名参与者（56 只耳）符合慢性耳鸣标准，定义为持续至少六个月的持续耳鸣（Tunkel 等，2014）。另有 57 名参与者（107 只耳）报告间歇性耳鸣或持续时间少于 6 个月的持续耳鸣（Dobie 2004; Tunkel 等，2014），被排除在进一步分析之外。

使用 HHQ 得分的分布来表征声音敏感度（图 1A）。与之前的报告一致，患有慢性耳鸣的参与者的 HHQ 得分显著高于无耳鸣的参与者（图 1B，p < 0.001）。为了可视化和分析人口统计学及分类变量，HHQ 得分被分为四分位数，以定义低（HHQ < 11）、中（11 至 32）和高（HHQ >32）声音敏感度组（图 1A, C）。为了检查耳鸣和声音敏感度的共同贡献，参与者被进一步分为四个亚组：（1）无耳鸣，低 HHQ（即对照组）；（2）无耳鸣，中 HHQ；（3）无耳鸣，高 HHQ；以及（4）慢性耳鸣，高 HHQ（图 1C）。只有 4 名参与者（7 只耳）患有慢性耳鸣但报告低 HHQ 得分，10 名参与者（19 只耳）报告中 HHQ 得分，样本量不足以支持有意义的亚组分析。因此，这些组被排除在进一步分析之外。

打开多媒体模式 图 1. 打开多媒体模式 组定义、声级敏感度以及人口统计学/测听特征。A，所有纳入耳的 HHQ 总分分布。低于下四分位数（HHQ < 11）、处于四分位距内（11 ≤ HHQ ≤ 32）和高于上四分位数（HHQ > 32）的得分分别用于定义低、中和高声音敏感度组。B，患有和不患有慢性耳鸣的参与者的耳的 HHQ 得分。C，后续分析中使用的四个组的示意图，由耳鸣状态和 HHQ 得分定义：无耳鸣/低 HHQ，无耳鸣/中 HHQ，无耳鸣/高 HHQ 和慢性耳鸣/高 HHQ。D，每组在标准（0.25 至 8 kHz）和扩展高频（9 至 16 kHz）下的测听阈值。虚线表示“正常”听力的阈值（≤20 dB HL）。插图比较了各组在标准频率与扩展高频下的平均阈值。E，每组参与者的年龄分布。F，每组男性参与者的比例。在所有面板中，颜色和符号在各子图中保持一致，图例中指示了贡献给每组的耳数。统计显著性表示如下：*p < 0.05, **p < 0.01; ***p < 0.001。HHQ 表示听觉过敏残疾问卷。对于推断性统计分析，HHQ 被视为离散、有界的数值变量，而不是分类分组因子。

测听特征和人口统计学 与纳入标准一致，所有参与者在标准测听频率下阈值均正常，平均扩展高频阈值 ≤20 dB HL（图 1D）。标准频率下的平均阈值在耳鸣状态上没有显著差异。相反，患有耳鸣的参与者扩展高频阈值显著升高（p < 0.001），即使在考虑了声音敏感度之后（图 1D）。在没有耳鸣的参与者中，年龄或性别在不同 HHQ 组之间没有差异。患有耳鸣的参与者年龄显著较大（0.01 ≤ p ≤ 0.001，图 1E），且更常为男性（p < 0.001，图 1F）。

基于问卷的合并症 患有耳鸣的参与者比无耳鸣的参与者更有可能报告在嘈杂环境中听力困难和恐声症症状（p < 0.001; 图 2）。当考虑声音敏感度时，自报的嘈杂环境中听力困难、恐声症、焦虑和/或抑郁以及枪支暴露的患病率随着 HHQ 得分升高而逐渐增加（图 2，补充数字内容 1 中的文本 S1，https://links.lww.com/EANDH/B896）。与具有可比 HHQ 得分但无耳鸣的参与者相比，耳鸣和高声音敏感度的组合与报告的高达嘈杂环境中听力困难和恐声症率特别相关（嘈杂环境中听力：p < 0.05；恐声症：p < 0.01，图 2）。

打开多媒体模式 图 2. 打开多媒体模式 与参与者病史和生活方式相关的调查结果。调查结果针对每组展示，突出了脑震荡病史、焦虑和/或抑郁症状、自报的嘈杂环境中听力困难、恐声症以及枪支暴露或职业噪音暴露史。配对比较的统计显著性由括号表示：*p < 0.05, **p < 0.01, ***p < 0.001。

耳蜗电图评估 使用耳蜗电图（ECochG）记录听觉诱发电位，以间接评估耳蜗神经死亡及其与声音敏感度和耳鸣的关系。为了使波形偏向外周而不是更中枢的生成器，使用了基于频率的滤波方法，改编自以前的工作（Vasilkov, Liberman 等，2023）。该方法利用听觉神经和耳蜗核比更靠前的结构具有更大的相位锁定能力，并允许客观、自动识别耳蜗电图标记。应用高频带通滤波器（470 至 3000 Hz）以强调来自听觉神经和耳蜗核中初级样神经元的快速放电活动。在这些滤波反应中，动作电位（AP）被定义为刺激后 1.5 msec 内的谷峰幅度。还量化了后期峰值（N2, N3 和 N5）的幅度及其相对于 N1 的比率，以评估中枢增益（图 3A, B）。

打开多媒体模式 图 3. 打开多媒体模式 耳鸣和听觉过敏都与外周神经缺陷有关，但只有耳鸣预测高通滤波反应中的脑干增益。A,B，每组平均的点击声诱发耳蜗电图波形 [带通滤波：470 至 3,000 Hz]。基线定义为 -2 至 0 msec 的平均幅度。AP 计算为第一个波的谷峰幅度。C，从个别滤波波形中提取的波幅度的组平均值（±SEM）。D，中枢增益指数，计算为后期波幅度（N2, N3 和 N5）与 N1 的比率，按组显示并标准化为对照组的平均比率（无耳鸣且 HHQ 得分 <11 的参与者）。E，以 AP 幅度、N1 幅度和 N2/N1 比率为因变量的混合效应回归结果总结。预测变量包括性别、标准（Thr. St）和扩展高频（Thr. EHF）阈值、HHQ 得分和耳鸣状态。A 和 C 中的图例适用于所有子面板。组水平的统计显著性源自于经多重比较调整的 p 值的成对比较。*p < 0.05, **p < 0.01; ***p < 0.001。AP 表示动作电位；EHF，扩展高频；HHQ，听觉过敏残疾问卷；SEM，均值标准误。

使用互补的低频带通滤波器（3.3 至 470 Hz）来捕获来自非放电或同步性较差的活动以及来自更靠前脑干生成器（如上橄榄复合体等）的较慢成分（图 4）。在此滤波信号中，识别出大约 1.5 msec 处的早期峰值（P）和大约 4 msec 处的后期峰值（C）（图 4A, B）。早期峰值仍受外周生成器影响，而后期峰值可能反映更中枢的来源。虽然这些滤波器使反应偏向外周或中枢贡献，但两者都没有隔离单一生成器，因此两个滤波波形都包含来自听觉通路多个水平的重叠活动。

打开多媒体模式 图 4. 打开多媒体模式 低通滤波反应中的中枢增益在高 HHQ 得分个体中升高，无论耳鸣状态如何。A,B，每组低通滤波（3.3 至 470 Hz）后的平均点击声诱发耳蜗电图波形。基线定义为 -2 至 0 msec 的平均幅度。识别出两个峰值：“P”（~1.5 msec），反映听觉神经/耳蜗核附近的早期活动，以及"C”（~4 msec），反映更靠前脑干的后期活动。C，从个别波形中提取的 P 和 C 峰值幅度的组平均值（± SEM）。D，每组 C 至 P 峰值幅度比率，标准化为对照组的平均比率（无耳鸣，HHQ <11），相对于早期脑干输入索引中枢增益。E，以 C 峰值幅度为结果变量，HHQ 得分、耳鸣状态、性别和测听阈值（标准和扩展高频）为预测变量的混合效应回归结果总结。面板 A 和 C 适用于所有子面板。组差异的统计显著性反映了经相关协变量调整的基于模型的对比。ECochG 表示耳蜗电图；HHQ，听觉过敏残疾问卷；SEM，均值标准误。

耳蜗神经死亡的外周标记 跨组比较，相对于对照组（无耳鸣，低 HHQ），AP 幅度显著较小，即使在多重比较校正后（图 3C）。最小的 AP 幅度出现在同时患有耳鸣和高声音敏感度的参与者中，他们显示出比具有可比高 HHQ 得分但无耳鸣的参与者更弱的反应。

为了量化耳鸣、声音敏感度和测听因素的独立贡献，使用了混合效应回归模型。这些模型包括每个参与者的随机截距，以解释个体内耳的非独立性，并联合评估耳鸣状态、HHQ 得分、性别以及标准及扩展高频下的测听阈值对耳蜗电图结果测量的影响。多元变量框架允许在调整其他变量影响的同时，评估每个预测变量与外周神经测量的独特关联。模型结果总结在图 3E 中，并在补充数字内容 1 中的文本 S1 中详细说明，https://links.lww.com/EANDH/B896。

在此框架内，在调整协变量后，耳鸣状态成为 AP 幅度的显著独立预测变量，与之前的报告一致（Vasilkov, Caswell-Midwinter 等，2023）。性别也是一个显著预测变量，而 HHQ 得分显示出未达到统计显著性的趋势（图 3G，p = 0.066）。

当 N1 幅度作为听觉神经功能的替代指标进行检查时，在患有耳鸣的参与者中，在无耳鸣但声音敏感度升高的参与者中，以及最显著地在同时患有耳鸣和高 HHQ 得分的参与者中，观察到与耳蜗神经死亡一致的减少（图 3C）。后者的 N1 幅度最低，与具有类似高 HHQ 得分但无耳鸣的参与者相比。混合效应回归分析确认，在调整测听阈值后，耳鸣状态和 HHQ 得分，以及性别，均与 N1 幅度独立相关（图 3E；耳鸣 p = 0.045；HHQ p = 0.035）。

顺序回归分析 为了更好地表征外周神经损失、耳鸣和声音敏感度之间的关系，进行了顺序回归分析，以 AP 幅度为自变量，将耳鸣状态和 HHQ 得分交替建模为中间变量和结果变量。额外的回归模型检查 AP 幅度是否独立预测 HHQ 得分和耳鸣状态：（1）HHQ 得分回归于 AP；（2）耳鸣状态回归于 AP 和 HHQ；以及（3）HHQ 得分回归于 AP 和耳鸣。

在所有模型中，调整测听阈值和性别后，AP 振幅显著预测了耳鸣和 HHQ 得分（补充数字内容 1 中的文本 S1，https://links.lww.com/EANDH/B896）。AP 对耳鸣的直接效应约占总体效应的 75%，约 25% 由 HHQ 得分中介。同样，AP 对 HHQ 得分的直接效应约占总体效应的 75%，剩余的 25% 由耳鸣状态中介。这些结果表明，CND 既导致耳鸣，也导致声音敏感度增高，同时这两种症状也部分中介了彼此的表现。

高通反应中的中枢增益
为了将分析扩展到听神经之外，检查了后期高通滤波波峰（N2 至 N5）的振幅。尽管早期听神经成分明显减少，但这些后期波峰的绝对振幅在组间无显著差异（图 3C）。这一模式与补偿周围输入减少的中枢活动增强一致。
通过后期波峰（N2、N3、N5）振幅与早期成分（N1）的比值来进一步评估中枢增益，得到 N2/N1、N3/N1 和 N5/N1 比值（图 3D）。在多变量回归模型中，调整阈值、性别和 HHQ 得分后，耳鸣状态是 N2/N1 比值的显著预测因子（p = 0.004），而 N3/N1 或 N5/N1 比值未发现显著预测因子（图 3E）。这些发现表明，早期脑干水平的增益增加与耳鸣关联最密切。

低通反应中的中枢增益
在低频滤波波形中，与对照组相比，声音敏感度高参与者后期中枢波峰（C）的振幅显著更大（图 4C）。当在混合效应回归中将 C 振幅作为结果变量建模时，调整性别以及标准和 EHF 阈值后，HHQ 得分而非耳鸣状态是显著预测因子（图 4E）。此外，无论耳鸣状态如何，中枢波峰与早期波峰的比值随声音敏感度增高而增加。这些发现表明，该潜伏期的中枢增益与声音敏感度的关系比与耳鸣的关系更密切。

将声音敏感度纳入分析后，出现了三个关键发现。首先，耳鸣和升高的 HHQ 得分均独立与周围神经活动减少相关。其次，耳鸣与早期脑干水平的中枢增益增强相关，以高通 N2/N1 比值为指标，与 HHQ 得分无关。第三，后期更靠前脑干反应的中枢增益，以低通中枢波峰及其与早期成分的比值为指标，与 HHQ 得分强烈相关，而与耳鸣状态无关。

讨论
本研究有助于阐明 CND 如何与耳鸣和声音水平不耐受相关，这两种感知障碍常共同发生，但可能源于不同的中枢适应。基于证据表明 CND 可先于并超过感觉毛细胞损失发生在衰老和噪声暴露的耳朵中（Kujawa & Liberman 2009; Sergeyenko et al. 2013; P. Z. Wu et al. 2019, 2021），本研究表明，即使对于临床测听阈值正常的个体，CND 也独立与耳鸣和恐声症相关。既往的动物和人类研究将中枢增益机制视为耳蜗神经输入减少的结果（Schaette & McAlpine 2011; Chambers et al. 2016; Resnik & Polley 2021），然而，CND、中枢增益、耳鸣和声音水平不耐受之间的具体关系尚不清楚。通过在一组按耳鸣状态和自报声音敏感度分层的正常听力听者中，将 ECochG 与特定频率滤波相结合，本研究确定了恐声症和耳鸣不同的脑干相关物，这与对共同周围病变的部分可分离的中枢适应一致。

耳鸣和声音水平不耐受中的周围神经损失
使用源自 ECochG 的听神经活动超阈值测量来估计 CND，特别是复合 AP 和 N1 波的振幅。这些测量已在动物模型中得到验证，作为突触损失的关联物，即使阈值保持正常（Kujawa and Liberman 2009; Kujawa & Liberman 2015; Shaheen et al. 2015）。慢性耳鸣和升高的声音敏感度（以 HHQ 得分为指标）均与周围神经反应减少相关（图 3）。报告既有耳鸣又有高声音敏感度的参与者中减少最为明显，与该亚组复合神经病变负担一致。这些结果与这一观点一致，即 CND 可存在于临床阈值正常的耳朵中，并可通过传统测听未捕获的机制导致感知障碍（Schaette & McAlpine 2011; Bramhall et al. 2019）。
顺序回归分析进一步表明，听神经功能障碍、耳鸣和恐声症之间的关系并非严格线性或层级：减少的 AP 振幅预测了两种症状，且每种症状部分中介了 CND 与另一结果之间的关联（Cederroth et al. 2020; Smith et al. 2025）。这种模式表明，耳鸣和恐声症可能会放大彼此的表现，而不是作为共同神经缺陷的独立后果。
耳鸣参与者的 EHF 阈值显著差于对照组（图 1），尽管符合标准频率的正常听力标准。这一模式与颞骨数据一致，显示基底毛细胞损伤常在衰老和噪声暴露耳朵中与突触损失共同发生（P. Z. Wu et al. 2021），并指出耳鸣中存在更广泛或累积的耳蜗损伤。人口统计差异支持这一解释：耳鸣在老年人、男性和报告枪支暴露的人群中更普遍（图 1, 2），已知这些人群处于噪声诱发或年龄相关耳蜗损伤的高风险中（Bhatt et al. 2016; Lie et al. 2016, 2017; Bramhall et al. 2018）。相比之下，高声音敏感度参与者（无论是否有耳鸣）未报告更大的噪声暴露，这与回顾性自报在估计终身声学暴露方面的公认局限性一致（Griffin et al. 2009）。

中枢增益：恐声症和耳鸣的不同通路
数据支持一种观点，即恐声症和耳鸣与沿听觉脑干的中枢增益不同模式相关。在高通滤波 ECochG 反应中，后期波峰标准化为 N1 以估计脑干增益（图 3）。所得的 N2/N1 比值，被认为反映腹侧耳蜗核内的活动（Melcher and Kiang 1996; Melcher, Guinan, et al. 1996），在耳鸣参与者中显著升高，无论 HHQ 得分如何，而高声音敏感度但无耳鸣的参与者未显示这种增加。这种分离表明耳鸣更紧密地与早期脑干阶段的增益增强相关，这与模型提出的听觉神经去传入后耳蜗核代偿性过度活动一致（Kaltenbach 2007; Schaette & McAlpine 2011; Gu et al. 2012; C. Wu et al. 2016）。
低通滤波反应用于检查更靠前的脑干活动（图 4）。在这些波形中，大约 4 毫秒处的后期波峰，可能反映从外侧上橄榄复合体到下丘的核累积活动（Melcher & Kiang 1996; Melcher, Guinan, et al. 1996），在高 HHQ 得分参与者中振幅显著更大，无论耳鸣状态如何。该后期波峰与早期成分的比值也随 HHQ 得分增加。与 N2/N1 比值相反，该中枢波峰不能由耳鸣状态预测，强化了中脑水平增益与声音敏感度比与耳鸣更紧密相关的想法。
这种功能分离与神经影像学工作一致，记录了耳鸣患者听觉中脑和丘脑区域声音诱发的活动增强（Arnold et al. 1996; Lockwood et al. 1998; Lanting et al. 2008; Melcher et al. 2009），尽管早期研究通常未考虑共存的恐声症。后来明确测量声音水平耐受性的功能性 MRI 研究发现，下丘和内侧膝状体等结构中的皮层下激活增强更易于用声音敏感度而非耳鸣本身来解释（Gu et al. 2010; Koops & Dijk 2021）。耳鸣和恐声症患者中介侧橄榄耳蜗反射高反应性的证据（Knudson et al. 2014）进一步支持了皮层下增益机制在声音水平不耐受中的重要作用。总的来说，这些发现强调了在解释耳鸣队列的中枢听觉过度活动时考虑恐声症的重要性。

对这些关联的解释受限于几个因素。首先，耳鸣和声音敏感度使用自报措施进行评估，本质上具有主观性，且可受日常情绪、认知和注意状态波动的影响。这种变异性使得界定耳鸣与声音水平不耐受之间的关系变得复杂，并强调了需要客观的生理或成像生物标志物以区分共同和独特机制（Smith et al. 2025）。第二，尽管总体队列较大，但患有慢性且持续性耳鸣的参与者亚组相对较小。

从共同的周围损伤到发散感知
尽管 CND 提供了共同的周围基质，耳鸣和恐声症可独立出现，表明不同的中枢机制塑造了它们的表现。在本队列中，一些听神经反应减少的个体报告仅有耳鸣或恐声症，而其他具有可比周围缺陷的个体则两者均无。这种异质性表明神经退行性变是两种症状的允许条件但非充分条件。汇聚的证据指出不同的中枢适应是症状表达的关键决定因素。
耳鸣似乎需要超越皮层下增益补偿的额外皮层贡献（Schlee et al. 2009; Vanneste et al. 2010; Leaver et al. 2011; De Ridder et al. 2015; Krauss et al. 2016; Sedley et al. 2016; Schmidt et al. 2017）。初级听觉皮层的异常活动，结合注意力和显著性网络参与的改变，已被认为与维持幻听意识感知有关（Roberts et al. 2013）。这种皮层改变可能不会在所有去传入个体中均匀出现，这可能解释了为什么只有一部分人尽管耳蜗损伤程度相似却发展为耳鸣。
相比之下，本研究中与恐声症最紧密相关的中枢增益过程是皮层下的。高 HHQ 得分参与者在后期 ECochG 成分中表现出增强的反应，一致于来自下丘等脑干结构的贡献，独立于耳鸣状态（图 4）。这与成像研究一致，显示下丘和内侧膝状体活动升高跟踪的是声音水平耐受性降低而非单独的耳鸣（Gu et al. 2010）。动物和人类研究越来越表明，在耳蜗损伤后，脑干和边缘系统结构参与听觉威胁和厌恶显著性的调节（Leaver et al. 2011; Chen et al. 2015）。涉及蓝斑、臂旁核和中脑导水管周围灰质的环路，这些是唤醒、警惕和情感调节的核心，可能会增强易感恐声症个体对日常声音入侵性的感知。较高的 HHQ 得分与焦虑、厌声症和自报噪声中听力困难患病率增加之间的强烈关联（图 2）与边缘和注意通路在塑造恐声症严重程度中的重要角色一致。
顺序回归分析显示，耳鸣和恐声症在 CND 中共享共同的周围相关物，但仅部分中介彼此与神经损失的关系。这种部分重叠反映了临床观察，即一些声音敏感度明显的个体不报告耳鸣，而一些致残性耳鸣的个体报告很少或没有恐声症。这些发现反对将这两种状况视为同一过程的可互换表现。一个更细致的模型是，CND 降解传入信号，而由此产生的感知后果取决于中枢听觉和非听觉环路如何适应。在一些听者中，补偿可能尽管有周围损伤仍保持稳定的感知。在另一些听者中，适应不良的可塑性可能导致增益升高和显著性改变，产生耳鸣、恐声症或两者皆有。这一框架也可能解释为什么许多感音神经性听力损失个体没有耳鸣或声音不耐受，而另一些个体尽管听力图在正常范围内却经历显著痛苦（Smith et al. 2025）。

总的来说，这些发现支持一个修订的概念模型，其中耳鸣和恐声症不是听觉神经损伤的直接、不可避免的后果，而是个体化中枢对降解感觉输入反应的涌现特性。这些反应可能受年龄、性别、噪声史、情感状态和对注意的认知控制塑造。

未来将 ECochG 与互补的神经影像及神经生理学测量相结合的研究工作，特别是那些能够同时分辨皮层下和皮层活动的方法，对于描绘产生每种症状的特定神经环路将至关重要。

结论 综上所述，结果表明，耳鸣和听觉过敏代表了对共同外周缺陷（CND）的可分离的中枢反应。通过对 ECochG 波形采用基于生理信息的滤波，识别出了不同的脑干增益模式，这些模式对耳鸣和声音水平不耐受具有差异化的关联性。未来的研究应探讨这些脑干变化如何与涉及注意、情绪和显著性归因的皮层网络相互作用。对耳鸣和听觉过敏背后不同的神经通路有更清晰的理解，对于开发针对这些病症的、基于机制的针对性干预措施至关重要。

致谢 本研究得到了以下资助：（1）美国国立卫生研究院国家耳聋及其他交流障碍研究所（NIDCD）：P50 DC015857 授予 S.F.M.、M.C.L. 和 D.B.P.；以及（2）听力基金会（Fondation pour l'Audition）授予 M.C.L。资助机构未参与研究的设计和进行；数据的收集、分析和解释；决定提交文章发表；或文章的准备、审查或批准过程。