经颅超声强度对人类初级运动皮层的即时兴奋效应：一项双盲、假对照和交叉研究

《Frontiers in Human Neuroscience》：Immediate excitatory effect of transcranial ultrasound intensity on the human primary motor cortex: a double-blind, sham-controlled and crossover study

　　

目的：系统表征低强度经颅超声刺激（TUS）对人类初级运动皮层（M1）兴奋性的强度依赖性效应，并确定诱导即时兴奋变化的有效强度阈值。方法：在一项随机、双盲、假对照交叉设计中，二十五名健康右利手成年人（平均年龄24.0±3.3岁）接受20分钟500 kHz TUS作用于其M1热点。共进行五次实验，每次采用不同的空间峰值脉冲平均强度（ISPPA：3、6、9或12 W/cm²或自由场中的假刺激）。使用单脉冲和成对脉冲经颅磁刺激（TMS）方案在超声处理前后即刻评估皮质脊髓和皮质内兴奋性，测量运动诱发电位（MEP）振幅、短间隔和长间隔皮质内抑制（SICI/LICI）、皮质内易化（ICF）以及皮质静息期（cSP）。结果：观察到明显的强度依赖性效应。仅12 W/cm²超声处理显著增加MEP振幅（p=0.036），表明皮质脊髓兴奋性增强。与TUS前相比，TUS在6（p=0.039）、9（p=0.036）和12（p=0.003）W/cm²强度下显著缩短了cSP持续时间。值得注意的是，这些变化在所有条件下均未伴随任何皮质内指标（SICI、LICI和ICF）的显著调节。观察到的兴奋效应与基线MEP振幅或性别无关。结论：研究人员的发现表明，TUS以选择性和强度依赖性方式调节人类M1兴奋性，确定ISPPA为12 W/cm²是驱动皮质脊髓增强的关键阈值。这为未来TUS方案中的参数选择提供了合理基础，并推动其作为神经系统疾病治疗应用的精确工具的发展。临床试验注册：标识符，ChiCTR2600125507。

**论文解读文章：经颅超声强度对人类初级运动皮层的即时兴奋效应**

**研究背景与问题**
非侵入性脑刺激技术，如经颅磁刺激（TMS）和经颅直流电刺激（tDCS），在探索脑功能和治疗神经精神疾病中广泛应用，但其空间分辨率有限，且无法无创地靶向深部脑结构。低强度经颅超声刺激（TUS）作为一种新兴技术，凭借高精度、聚焦性神经调控及靶向皮层下区域的独特能力，克服了这些局限，并在抑郁症、帕金森病、阿尔茨海默病等疾病中显示出治疗潜力。然而，TUS的临床转化面临关键挑战：超声参数与神经生理效应之间的明确关系尚未建立。尤其是空间峰值脉冲平均强度（ISPPA）作为递送至神经组织声能量的主要决定因子，其对人类运动皮层兴奋性的影响仍缺乏系统研究。现有文献中，不同研究报道的TUS效应高度不一致，部分归因于参数（如脉冲重复频率、占空比、持续时间）的差异，而ISPPA的剂量-效应关系尤为不明。因此，本研究旨在系统表征不同ISPPA水平对初级运动皮层（M1）兴奋性的即时效应，并确定诱导兴奋性变化的有效强度阈值。该研究发表于《Frontiers in Human Neuroscience》。

**研究内容与结论**
研究人员采用随机、双盲、假对照、交叉设计，招募25名健康右利手成年人（来自上海扬子康复医院，平均年龄24.0±3.3岁，19名女性，6名男性），在5次独立实验中分别施加4种活跃ISPPA（3、6、9、12 W/cm²，自由场测量）和1种假刺激（ISPPA=0.08 W/cm²），每次超声处理持续20分钟。通过单脉冲和成对脉冲TMS联合肌电图（EMG）记录，在超声处理前后即刻评估皮质脊髓兴奋性（运动诱发电位MEP振幅）和皮质内兴奋性（短间隔皮质内抑制SICI、长间隔皮质内抑制LICI、皮质内易化ICF、皮质静息期cSP）。主要结论：TUS在12 W/cm²强度下显著增加MEP振幅，表明增强皮质脊髓兴奋性；在6、9、12 W/cm²强度下显著缩短cSP持续时间，但未改变SICI、LICI和ICF，提示选择性调节特定抑制回路；兴奋效应与基线MEP振幅或性别无关。该研究明确ISPPA=12 W/cm²为驱动皮质脊髓增强的关键阈值，为TUS参数优化提供了理论基础，并推动其作为神经系统疾病精准治疗工具的发展。

**关键技术方法**
- 样本队列来源：从上海扬子康复医院招募25名健康右利手受试者。
- TUS生成与参数：使用单元素超声换能器（孔径48 mm，曲率半径43 mm，频率500 kHz），通过水听器（NH1000）在脱气去离子水中进行定量声场映射，测量焦点处全宽半最大值（FWHM）为4.60 mm（横向）×4.93 mm（垂直）×36.18 mm（轴向）。
- TMS-EMG评估：采用神经导航系统（Northern Digital Inc.）精确定位M1热点，使用单脉冲（120%静息运动阈值RMT）和成对脉冲TMS（SICI：2 ms间隔，条件刺激80% RMT；ICF：10 ms间隔；LICI：100 ms间隔）测量MEP、cSP（30%最大自主收缩）、SICI、LICI、ICF。
- 统计分析：使用双因素重复测量方差分析（rmANOVA）评估时间（前/后）和条件（5种强度）的主效应及交互效应，事后比较采用Bonferroni校正，相关性分析采用Spearman和点二列相关。

**研究结果**
**1. 聚焦超声的声束特性**
通过水听器在自由水中定量测量，TUS换能器产生的声压场焦点处横向FWHM为4.60 mm，垂直方向4.93 mm，轴向36.18 mm，确保了精确靶向。所有活跃强度（ISPPA 3-12 W/cm²）均低于美国FDA安全指南（190 W/cm²），对应ISPTA为180-720 mW/cm²，符合FDA建议限值。仅1名受试者在9 W/cm²下报告短暂轻度胀痛，自行缓解，无其他不良事件。

**2. TMS-EMG测量**
- **MEP振幅**：基线MEP在5次实验间无显著差异。双因素rmANOVA显示显著的Time×Condition交互效应（F(4,96)=6.268, p=0.019）。事后比较表明，仅12 W/cm²超声处理显著增加MEP振幅（p=0.036），而其他强度及假刺激无显著变化，表明强度依赖性皮质脊髓增强。
- **cSP持续时间**：基线cSP一致。rmANOVA显示Time主效应显著（F(1,24)=23.382, p<0.001），但无Condition主效应或交互效应。事后配对比较揭示，TUS在6（p=0.039）、9（p=0.036）和12（p=0.003）W/cm²下显著缩短cSP，而3 W/cm²和假刺激无显著变化，提示对γ-氨基丁酸B型（GABA_B）受体介导抑制的选择性调节。
- **皮质内回路（SICI、LICI、ICF）**：基线无显著差异。rmANOVA未显示任何活跃条件或假刺激下SICI、LICI、ICF的显著变化（所有p>0.05），表明TUS未影响皮质内抑制和易化网络。

**3. 相关性分析**
Spearman相关分析显示，12 W/cm²下MEP变化（ΔMEP）与基线MEP振幅无显著相关（r=0.01565, p=0.9421）。点二列相关分析显示，性别与ΔMEP无显著相关（r=-0.09731, p=0.651），提示兴奋效应不依赖于基线兴奋性或性别（但样本中女性19人、男性6人，统计效力有限）。

**讨论与结论总结**
讨论部分强调，仅12 W/cm²增强MEP，而6、9、12 W/cm²缩短cSP，且SICI、LICI、ICF不变，表明TUS具有阈值依赖性和选择性机制：可能通过机械效应激活机械敏感离子通道，直接靶向皮质脊髓输出通路，而非广泛调节皮质内回路。cSP选择性缩短提示GABA_B受体相关抑制回路对低声强度更敏感，与不同神经元群体的机械敏感性差异一致。与基线无关性表明TUS效应不依赖于预存突触状态。研究局限性包括：仅针对健康年轻人，未评估长期可塑性，自由场强度未考虑颅骨衰减。结论翻译：总之，本研究证明低强度经颅超声以清晰强度依赖性方式增强人类运动皮层兴奋性。研究人员确定空间峰值脉冲平均强度为12 W/cm²作为诱导皮质脊髓输出即时增强的关键阈值。机制上，该兴奋效应高度特异性，直接靶向皮质脊髓通路，而不影响典型的皮质内短间隔和长间隔抑制和易化回路。这些发现为TUS神经调控的强度特异性提供了基础证据，并推进了制定合理、循证治疗方案的能力。未来工作应专注于将这些发现转化为临床人群，并采用功能神经影像阐明该靶向刺激的更广泛网络级影响，从而将TUS完善为治疗神经系统疾病的精确工具。