靶向 GPR84 通过 STAT6 激活增强小胶质细胞胞葬作用改善缺血性卒中

《Journal of Neuroinflammation》：Targeting GPR84 ameliorates ischemic stroke by enhancing microglial efferocytosis via STAT6 activation

　　

摘要

背景

脑血流的急性中断会迅速引起神经元损伤并扰乱中枢神经系统内的免疫稳态。作为卒中后大脑的主要免疫调节者，小胶质细胞协调炎症反应和组织修复。因此，增强其清除凋亡细胞的胞葬能力已成为一种有前景的神经保护策略。G 蛋白偶联受体 84（GPR84）主要表达于固有免疫细胞，已知参与炎症反应；然而，其在大脑缺血中的作用仍知之甚少。本研究调查了 GPR84 在卒中中的临床相关性，并评估了其在实验性卒中模型中的治疗潜力。

方法与结果

ELISA 分析显示，急性缺血性卒中患者外周血 GPR84 水平升高与 NIHSS 评分呈正相关。整合生物信息学数据，结合蛋白质印迹法（Western blot）和免疫荧光实验，显示缺血半球内小胶质细胞中 GPR84 表达上调。此外，在短暂大脑中动脉闭塞（tMCAO）后第一周内，小鼠外周血中的 GPR84 水平与脑组织水平表现出平行的时间动态变化。在体内，GPR84 敲低增强了小胶质细胞的胞葬作用，减轻了神经炎症，并改善了 tMCAO 后的短期神经功能结局。体外实验使用免疫荧光和流式细胞术确认，GPR84 敲低或使用特异性抑制剂 GLPG1205（10 μM）处理，增强了受 OGD/R 作用的小胶质细胞的胞葬能力，并诱导其向抗炎表型转变，这与 STAT6 信号通路的激活有关。此外，给予 GLPG1205（30 mg/kg/天）缓解了 tMCAO 小鼠的神经功能缺损。

结论

小胶质细胞中的 GPR84 在缺血性卒中后的免疫反应中起关键作用。GPR84 敲低通过增强小胶质细胞胞葬作用和抑制神经炎症，减轻了卒中后脑损伤。使用 GLPG1205 对 GPR84 进行药理学抑制同样在实验性卒中模型中表现出治疗潜力，尽管仍需进一步研究以优化其给药方案并阐明其详细的作用机制。