内皮细胞上的PECAM1–CXCR4轴能够增强中性粒细胞的脱颗粒作用，从而加重睡眠不足引起的牙周炎：这一发现为合并症的治疗提供了一个系统层面的研究框架

《Cell Communication and Signaling》：The endothelial PECAM1–CXCR4 axis amplifies neutrophil degranulation to exacerbate sleep-deprived periodontitis: a systems-level framework for comorbidity therapy

　　

摘要

背景

睡眠剥夺（SD）是一个全球性的公共卫生问题，它会引发全身性的低度炎症和血管内皮功能障碍，并且已被证实是牙周炎（PD）的一个风险因素。牙周炎的形成是由于血管-免疫系统失衡以及中性粒细胞过度活化/脱颗粒所致，然而，将睡眠剥夺引发的全身性变化与局部牙周炎症联系起来的分子机制尚不明确，这导致针对睡眠剥夺与牙周炎共病缺乏精确的治疗靶点。

方法

在本研究中，我们结合了人群流行病学数据（NHANES/KNHANES）、临床样本验证、多组学生物信息学分析以及体外/体内模型，进行了系统层面的研究。我们通过WGCNA、DEG和疾病靶点挖掘方法筛选出了睡眠剥夺-牙周炎（SD-PD）的核心关联基因，利用细胞模型阐明了这些基因在中性粒细胞脱颗粒过程中的调控作用，并通过分子对接和分子动力学模拟（MDS）方法鉴定出了潜在的双靶点药物候选物，随后通过多种检测技术验证了这些候选药物在SD-PD共病小鼠模型中的疗效。

结果

我们首先在人类队列和小鼠模型中证实，睡眠剥夺会加剧中性粒细胞介导的牙周骨质流失。综合生物信息学分析指出内皮细胞上的PECAM1蛋白和中性粒细胞上的CXCR4蛋白是关键分子。机制研究表明，在炎症条件下，内皮细胞上的PECAM1蛋白可以与CXCL12蛋白发生物理相互作用，可能作为一种分子“储库”来影响CXCL12蛋白在细胞表面的局部浓度。这种配体的减少会触发中性粒细胞上CXCR4受体的补偿性上调，从而导致这些中性粒细胞变得过度活跃，在受到刺激时出现过度脱颗粒和组织破坏。基于这一机制，我们通过计算分析并实验验证了姜黄素是一种能够同时调节PECAM1和CXCR4蛋白的双功能分子。在我们的共病小鼠模型中，姜黄素不仅阻止了这一病理过程，减缓了牙周破坏，还可能通过减轻全身炎症而部分恢复了非快速眼动（NREM）睡眠结构。我们的发现确立了PECAM1-CXCR4轴作为睡眠与炎症共病中的关键可药物作用通路，并为治疗复杂的系统-局部性疾病提供了理论框架。

图形摘要