《European Archives of Oto-Rhino-Laryngology》：Management strategies for vestibular schwannomas in patients with NF2-related schwannomatosis: a systematic review
编辑推荐：
背景：NF2相关神经鞘瘤病（NF2-related schwannomatosis）是一种罕见的肿瘤易感综合征，其特征为双侧前庭神经鞘瘤（vestibular schwannomas, VS），常导致进行性听力丧失和神经功能障碍。多模式策略——显微手术（mic
背景：NF2相关神经鞘瘤病（NF2-related schwannomatosis）是一种罕见的肿瘤易感综合征，其特征为双侧前庭神经鞘瘤（vestibular schwannomas, VS），常导致进行性听力丧失和神经功能障碍。多模式策略——显微手术（microsurgery）、放射外科（radiosurgery）、放射治疗（radiotherapy）、全身治疗（systemic therapy）、观察（observation）——被采用，但由于疾病异质性、实践模式演变以及有限的比较证据，最佳治疗选择仍具挑战性。本研究评估了报道的NF2相关VS的管理策略和结局。方法：研究人员对报告NF2相关VS管理策略和结局的研究进行了系统综述，包括描述治疗方法和结局的队列研究和病例系列。收集的数据包括治疗方式、肿瘤控制、听力结局和面神经功能。结果：在359条记录中，32项研究符合纳入标准，主要为回顾性病例系列。放射外科是最常报道的治疗方式，其次是显微手术。放射外科的肿瘤控制率为66%-100%，5年控制率为81%-85%，听力保留率为33%-67%。显微手术系列通常涉及较大肿瘤，切除率为66%-92%，良好的面神经结局为49.6%-83.2%，听力保留率各不相同。放射治疗的肿瘤控制率为87%-94%。在贝伐珠单抗（bevacizumab）队列中，约三分之一肿瘤出现影像学缓解，约一半出现疾病稳定，部分患者在停药后出现反弹生长。结论：NF2相关VS的管理仍是个体化的。放射外科可为选定肿瘤提供肿瘤控制，但当代决策越来越重视长期听力目标、全身治疗选择以及对放射相关恶性进展的担忧。显微手术适用于较大或有症状的病变。需要采用标准化结局和现代治疗比较的前瞻性研究来完善治疗策略。
引言：NF2相关神经鞘瘤病（NF2-related schwannomatosis, NF2）是一种罕见的常染色体显性肿瘤易感综合征，由22q12染色体上的NF2基因致病性突变引起。该疾病以中枢和周围神经系统多发肿瘤为特征，双侧前庭神经鞘瘤（vestibular schwannomas, VS）是临床标志，约90%-95%的患者受累。尽管这些肿瘤组织学上良性且生长缓慢，但临床进展可变，可导致听力丧失、耳鸣、平衡障碍、脑干压迫及治疗相关的颅神经功能障碍。由于NF2相关VS可能经历静止期或跳跃性生长，对精心选择的患者进行连续MRI和听力学随访是合理的，但持续观察不能消除肿瘤生长或不可逆听力恶化的风险，许多患者最终需要积极治疗，尤其在双侧疾病中，涉及时机、侧别优先选择及长期神经功能保留的重要考量。当前治疗选择包括显微手术切除、立体定向放射外科、分割放射治疗、贝伐珠单抗全身治疗（bevacizumab）以及多模式策略，且brigatinib正成为进行性NF2相关神经鞘瘤病的潜在全身治疗选项。显微手术是基础选择，尤其对较大肿瘤、脑干压迫或需减压的病例，但存在听力丧失和面神经并发症风险。放射外科是中小型肿瘤的重要替代方案，可提供有效肿瘤控制且三叉神经和面神经损伤率较低，但听力保留不稳定，且对延迟治疗失败和放射相关恶性进展的担忧日益增加。贝伐珠单抗扩展了进行性神经鞘瘤的治疗选择，并推动了向个性化、功能导向管理的转变。鉴于该疾病的罕见性、表现异质性以及多种管理策略的不同风险-收益特征，对现有证据进行综合综述具有临床重要性。本系统综述旨在检查NF2患者中前庭神经鞘瘤的当前管理方式，包括触发干预的临床情况、治疗模式及肿瘤控制、听力保留和面神经功能方面的结局。
方法：本系统综述遵循PRISMA 2020指南进行。搜索策略：对PubMed/MEDLINE进行结构化文献检索，截止2026年2月，限英文发表。检索词包括NF2相关神经鞘瘤病、前庭神经鞘瘤和管理方法（显微手术、放射外科、立体定向放射外科、Gamma Knife、CyberKnife、LINAC、放射治疗、贝伐珠单抗、brigatinib、治疗）的受控词汇和自由词。手动筛选纳入研究的参考文献。纳入标准：报告NF2相关神经鞘瘤病中前庭神经鞘瘤管理策略或治疗结局的研究，包括队列研究和病例系列。排除聚焦于散发性前庭神经鞘瘤、无法明确治疗方式或结局、以及病例报告、叙述性综述、系统综述或荟萃分析的研究。未设定最小样本量阈值，以纳入小型机构系列。研究选择：两名独立审稿人筛选标题和摘要，然后审阅潜在符合研究的全文，通过共识解决分歧。对于重叠队列，使用更完整或更新的数据集。数据提取与综合：收集研究年份、国家/中心、研究设计、患者/肿瘤数量、治疗方式、随访、治疗前症状、主要结局和肿瘤控制。治疗方式分类为放射外科、显微手术、放射治疗、药物治疗（贝伐珠单抗）、观察或多模式/组合管理。由于研究设计、患者选择、结局定义和报告指标的异质性，进行描述性定性综合，比较不同治疗方式的肿瘤控制、听力结果、面神经结局和随访。风险偏倚评估：使用纽卡斯尔-渥太华量表（Newcastle-Ottawa Scale, NOS）对非随机研究进行评估，评分7-9分为低风险，4-6分为中等风险，≤3分为高风险。伦理：因仅依赖已发表数据，无需机构审查委员会批准和知情同意。
结果：文献检索识别359条记录，经筛选和全文审阅后，32项研究符合纳入标准。纳入证据主要为回顾性病例系列，在队列规模、治疗时代和结局报告方面存在显著变异。大多数研究聚焦于放射外科或显微手术，而放射治疗、贝伐珠单抗、观察和多模式方法报道较少。由于患者选择、基线听力状态、肿瘤大小、随访时间和结局定义的显著异质性，无法进行定量合并。放射外科通常用于中小型肿瘤，肿瘤控制率为66%-100%，多项系列中5年长期控制率约为81%-85%，听力保留率通常为33%-67%，面/三叉神经并发症通常较低。显微手术队列更常包括较大肿瘤、进行性听力下降、占位效应、脑积水或面神经功能障碍风险，全切或近全切除率为66%-92%，听力保留率因肿瘤大小和基线听力而异，面神经完整性为67.8%-89%，良好面神经结局（House-Brackmann I-III级）为49.6%-83.2%。有限放射治疗文献报道局部控制率为87%-94%，长期听力保留率在某些系列中下降。观察仅在一项研究中描述，针对基线有实用听力的选定小肿瘤，平均肿瘤直径从13 mm增至20 mm，尽管短期至中期听力保留较好。贝伐珠单抗药物治疗在两项研究中报道，通常用于进行性肿瘤伴听力下降，在国家队列中，最佳指数影像学反应为32%部分缓解、51%稳定、17%进展，总体放射学反应率为39%，8例可评估患者中5例在停药6个月内出现>20%的反弹生长。按治疗类别，14项放射外科研究、10项显微手术研究、3项多模式研究、2项放射治疗研究、2项贝伐珠单抗研究和1项观察研究。放射外科是文献中最常报道的治疗方式，但这一模式反映历史证据基础而非当前一线实践。风险偏倚评估（纽卡斯尔-渥太华量表）显示主要为中等方法学质量：32项研究中30项为中等风险，1项低风险，1项高风险。低风险研究为近期国际多中心放射外科系列，高风险研究为小型翻修手术病例系列。中等风险占主导地位反映了大多数研究的回顾性设计、缺乏对照组以及结局报告不一致。
讨论：本系统综述综合了NF2相关神经鞘瘤病（NF2）中前庭神经鞘瘤管理策略的现有证据。在32项纳入研究中，放射外科是最常报道的治疗方式，其次是显微手术，但这一模式主要反映文献构成，并非放射外科在当代专科NF2项目中占主导地位的明确陈述。放射外科在大多数纳入研究中显示良好的肿瘤控制，控制率约66%-100%，多项系列中长期控制率约75%-85%，支持对选定中小型肿瘤进行基于放射的局部治疗的有效性。然而，解释这些数据现在需更加谨慎，一项英国国家研究显示266例NF2相关神经鞘瘤病放疗患者中，中枢神经系统恶性肿瘤或恶性进展的累积20年风险约为6%，VS放疗后约为4.9%，而非放疗患者低于1%，作者结论是放疗不应作为该人群良性肿瘤的一线治疗。这一证据解释了为何尽管有大量历史放射外科文献，许多当代中心对其使用更加选择性。显微手术切除仍是关键治疗方式，尤其对较大肿瘤、脑干压迫或需减压的病例，切除率为66%-92%，听力结局因肿瘤大小和手术而异，面神经保留是关键基准，面神经完整性为67.8%-89%，House-Brackmann I-III级结局为49.6%-83.2%。放射治疗（分割立体定向技术）仅少数研究报道，但肿瘤控制率较高（87%-94%），然而同样需考虑长期放射相关恶性进展风险。观察对精心选定的小肿瘤且保留听力的患者仍可行，有限数据表明一些NF2相关VS可长期惰性，而另一些在初始监测后继续生长，支持MRI和听力学监测作为重要管理组成部分，尤其在优先保留更好听力耳且无需立即干预时。多模式与全身管理日益重要，包括次全显微手术切除后序贯放射外科，以及贝伐珠单抗用于进行性肿瘤伴听力下降，约三分之一肿瘤出现影像学缓解，多数疾病稳定，但存在毒性及停药后反弹生长风险。Brigatinib虽未纳入本综述VS特异性证据，但2024年2期试验显示进行性NF2相关神经鞘瘤病患者中35%可评估耳听力改善，跨肿瘤类型年化生长率下降，VS总体积反应有限，提示一种潜在有用的听力导向全身选项，仍需长期和VS特异性评估。并发肿瘤对管理的影响：NF2相关神经鞘瘤病是多肿瘤综合征，VS很少孤立发生，多数患者同时存在脑膜瘤、非前庭颅神经鞘瘤、脊髓神经鞘瘤和室管膜瘤，总肿瘤负荷而非VS单独决定管理优先级，如英国1192例患者分析显示颅内脑膜瘤是死亡率增加的独立预测因子。共存肿瘤可改变治疗顺序，且累积病灶数增加对放射相关恶性进展的担忧，而全身药物如贝伐珠单抗和brigatinib因可同时作用于多种肿瘤类型而具吸引力。VS管理应在整体患者-肿瘤框架内规划。听力康复及其对治疗策略的影响：进行性双侧听力丧失是NF2的主要残疾来源，听力康复不仅是治疗的后遗症，而是主动决定治疗方式和时机的因素。主要选项包括人工耳蜗植入（cochlear implantation, CI），当耳蜗神经完整时可实现；以及听觉脑干植入（auditory brainstem implantation, ABI），当耳蜗神经丧失或功能不全时使用。保留耳蜗神经的策略（保留神经显微手术、观察、精心选定的放射外科或全身治疗以延迟生长）可保持CI选项开放，延长可能实用听力的窗口。一些专科项目将主动听觉康复纳入手术计划，包括经迷路切除时行ABI或保留神经手术时行CI。应在决定何时及如何治疗肿瘤前讨论预期的听力恢复路径。面神经、三叉神经及其他康复：面神经功能障碍和三叉神经并发症严重影响生活质量，需专门康复。当面神经连续性丧失或功能不可逆差时，面神经修复可恢复静息张力和随意运动，舌下神经-面神经吻合是最常报道的技术，早期修复效果更好。辅助措施如眼睑加载、物理治疗和角膜保护在面神经无力合并三叉神经角膜感觉减退时尤为重要。序贯和挽救策略：管理往往是序贯而非单次干预，常见路径包括观察后转为积极治疗，计划性次全切除后行放射外科，放射外科后挽救性显微手术，全身治疗用于延迟或降级局部治疗，以及贝伐珠单抗停药后反弹生长偶需手术或放疗。初始治疗方式应作为纵向、可适应计划的第一步，明确考虑每种选择如何保留或排除后续选项，特别是保留耳蜗神经以保持CI可用，以及调整全身治疗时机以避免影响后续手术。临床应用：本综述发现支持以患者为中心、多学科的方法，显微手术对大型或压迫性病变不可或缺，观察适用于惰性病变，贝伐珠单抗和可能的brigatinib有助于推迟进行性疾病的局部干预，放射外科应保留给精心选定的病例并明确告知不确定的长期风险。统一目标是整合肿瘤控制与听力、面部和三叉神经康复及患者自身优先级，以最小化疾病及其治疗对生活质量的累积影响。疾病特异性工具如NFTI-QOL可帮助结构化评估。局限性：主要纳入回顾性病例系列，存在选择偏倚；研究间异质性大无法进行荟萃分析；放射外科在文献中占主导反映出版模式而非当前实践；新兴全身治疗如brigatinib在VS特异性队列中代表性不足；未设最小样本量阈值，小型系列增加了低精度估计的影响。结论：当前文献表明，NF2相关VS的管理高度个体化，治疗决策需平衡肿瘤控制与长期听力及面神经功能保留。放射外科用于选定肿瘤，但当代实践受放射相关恶性进展担忧、观察的角色及全身治疗选项扩展的影响。显微手术仍对较大、有症状或压迫性病变至关重要。决策需考虑患者整体肿瘤负荷及听力与面部康复的可及性，未来需前瞻性研究以标准化结局报告并比较现代治疗方式，以优化序贯和应用。
