综述：内源性大麻素组-微生物群轴在肥胖中的作用：与结直肠癌发展的潜在联系

《Journal of Physiology and Biochemistry》：The endocannabinoidome–microbiota axis in obesity: a potential link to colorectal cancer development

　　

摘要：结直肠癌（CRC）是一种受遗传和环境因素以及免疫和代谢紊乱（如肥胖和肠道菌群失调）强烈影响的多因素疾病。近期证据强调了内源性大麻素组（eCBome）与肠道微生物群之间的相互作用，作为肠道稳态、代谢和免疫反应的核心调节轴。尽管尚无研究直接调查CRC背景下的这种功能相互作用，但近期证据表明，肥胖中常见的eCBome-微生物群轴功能障碍可能通过损害肠屏障完整性、增加内毒素血症和免疫失调、改变微生物代谢产物产生以及激活NF-κB介导的促肿瘤生成信号通路来影响结直肠肿瘤的发生。这是首篇全面整合当前将肥胖相关eCBome-微生物群功能障碍与CRC相关机制联系起来的综述，并提出了这种相互作用可能影响CRC发病机制的潜在途径，为指导未来研究和支持开发针对CRC的新型预防和治疗策略提供了一个框架。

引言：结直肠癌（CRC）作为全球第三大常见癌症和第二大死亡原因，其发病率在50岁以下成人中显著上升，约80%的病例与西方饮食模式和久坐生活方式相关，这些因素促进代谢功能障碍和肥胖发展。肥胖通过诱导慢性低度炎症、脂肪因子失衡、免疫失调和肠道菌群失调，推动结直肠癌发生。肠道菌群失调通过激活WNT/β-catenin等致癌通路并维持NF-κB、IL-17和STAT3信号介导的炎症，破坏肠道稳态并促进肿瘤发展，同时减少短链脂肪酸（SCFAs）等有益代谢物的产生，损害肠屏障完整性。肥胖还与内源性大麻素信号系统（包括经典内源性大麻素系统（ECS）和扩展内源性大麻素组（eCBome））的失调相关，且eCBome与肠道微生物群之间存在双向相互作用，提示这些系统的协调改变可能是肥胖与结直肠癌发生之间的机制联系。

eCBome在肠道稳态中的作用：eCBome通过调节肠道动力、上皮屏障完整性、黏膜免疫和肠内分泌信号维持肠道稳态。在肠道动力方面，大麻素受体1型（CB₁）主要表达于肠神经元和上皮细胞，其激活抑制肠道动力并维持转运稳态；大麻素受体2型（CB₂）在病理状态下被激活，恢复正常肠道功能。在上皮屏障方面，eCBome通过调节紧密连接（TJ）蛋白影响通透性：CB₁过度激活增加通透性，而2-花生四烯酸甘油（2-AG）及eCBome相关介质如棕榈酰乙醇酰胺（PEA）和油酰乙醇酰胺（OEA）则通过“守门员”作用增强屏障功能。在黏膜免疫中，eCBome通过激活CB₂、过氧化物酶体增殖物激活受体α（PPARα）、G蛋白偶联受体55（GPR55）和瞬时受体电位香草酸1（TRPV1）通道发挥免疫调节作用，如PEA通过PPARα抑制NF-κB活性，减少TNF-α、IL-1β等炎症介质。在肠内分泌信号中，eCBome通过CB₁调节胰高血糖素样肽-1（GLP-1）、胆囊收缩素（CCK）和肽YY（PYY）的分泌，影响食欲和能量代谢。

肠道微生物群与eCBome在肠道疾病中的作用：与CRC风险的联系：肠道微生物群通过调节先天性和适应性免疫维持免疫耐受，其紊乱与炎性肠病（IBD）相关，IBD患者CRC风险增加约2倍。在结肠炎和肠易激综合征（IBS）模型中，eCBome-微生物群轴的调节可能影响黏膜炎症和屏障功能。例如，经基因改造的副干酪乳杆菌株在肠道内产生PEA，通过PPARα激活改善结肠损伤并调节TJ蛋白。PEA还能通过PPARα信号促进肠道微生物群稳态和黏膜免疫，减少炎症介质并增强抗菌肽（AMPs）表达。其他N-酰基乙醇胺（NAEs）如AEA、OEA和亚油酰乙醇酰胺（LEA）在IBD患者粪便中升高，促进IBD相关细菌生长并抑制健康菌群，可能通过改变微生物组成促进炎症。SCFAs与eCBome协同调节代谢和免疫通路：运动诱导的SCFAs增加可升高AEA、OEA和PEA水平，其中AEA介导了约30%的丁酸盐诱导的TNF-α降低，而2-AG和OEA与抗炎细胞因子IL-10正相关。此外，SCFAs刺激肠嗜铬细胞释放5-羟色胺（5-HT），增加肠道动力并调节内脏敏感性，PEA通过增加Turicibacter sanguinis（与5-HT水平相关）进一步支持这一交互作用，而5-HT在结肠炎相关CRC小鼠模型中抑制肿瘤起始。

eCBome与肠道微生物群在代谢紊乱中的相互作用：首次证据来自Rousseaux等人，发现嗜酸乳杆菌通过CB₂信号调节内脏痛和肠道稳态。在高脂饮食（HFD）诱导的肥胖小鼠中，Akkermansia muciniphila增加回肠2-AG和2-油酰甘油（2-OG）水平，支持肠屏障完整性；约翰逊乳杆菌通过增加occludin、ZO-1和DAGL-β表达改善屏障功能。阻断CB₁可改善肠道屏障功能，增加A. muciniphila丰度，减少炎症和胰岛素抵抗。无菌小鼠结肠CB₁表达升高，粪菌移植（FMT）后部分恢复。关键eCBome酶的遗传破坏改变肠道菌群组成和代谢结局：脂肪组织特异性NAPE-PLD敲除小鼠NAE水平降低，乳酸杆菌和Allobaculum减少，体重增加和炎症加重；肠道上皮NAPE-PLD敲除小鼠NAE水平降低，肠道菌群改变，加重肥胖和肝脂肪变性。MAGL缺乏小鼠抵抗HFD诱导的肥胖，与氢化厌氧杆菌、罗斯氏菌和瘤胃球菌增加相关。在HFD诱导的非酒精性脂肪性肝炎（NASH）模型中，白藜芦醇通过调节肠道菌群和ECS，减少LPS产生菌并增加有益菌，改善屏障完整性和代谢内毒素血症。PEA给药降低HFD小鼠的Firmicutes/Bacteroidetes比例，增加SCFAs产生菌，减少结肠炎症。母体高脂高糖（HFHS）饮食降低后代粪便PEA和OEA水平，与肥胖和血糖稳态受损相关。HFHS饮食在成人小鼠中快速诱导eCBome和肠道菌群的同时变化：3天内降低微生物多样性，增加Firmicutes并减少Bacteroidetes，同时回肠AEA水平升高，PEA和OEA下降。在人类中，短期地中海饮食（MD）增加循环NAEs和2-单酰基甘油（2-MAGs），与特定菌科变化相关；8周MD干预降低血浆AEA，增加OEA/PEA和OEA/AEA比值，并增加粪便A. muciniphila，与胰岛素敏感性改善和全身炎症降低相关。此外，健康年轻成人中血浆AEA与粪杆菌属和Akkermansia正相关，与Bilophila负相关，2-AG与副萨特氏菌和Odoribacter正相关，与普雷沃氏菌负相关。

从肥胖到CRC：eCBome-微生物群轴作为潜在联系：肥胖中ECS过度激活，表现为CB₁表达增加、AEA水平升高、PEA和OEA降低，导致代谢紊乱和肠道菌群失调。菌群失调有利于CRC相关促肿瘤病原菌（如具核梭杆菌、产肠毒素脆弱拟杆菌和大肠杆菌pks+）的增殖，后者产生基因毒素（如细胞致死膨胀毒素（CDT））和粘附素FadA，激活WNT/β-catenin等致癌通路。病原体相关分子模式（PAMPs）如LPS和脂磷壁酸通过TLR4/R2激活MYD88，导致NF-κB介导的IL-6、IL-1β和TNF-α增加，进一步通过STAT3激活维持慢性炎症。有害细菌代谢物如硫化氢（H?S）和次级胆汁酸（脱氧胆酸（DCA）和石胆酸（LCA））破坏结肠上皮屏障，诱导NF-κB激活和氧化应激，而SCFAs产生菌的减少加剧屏障功能障碍。益生菌如A. muciniphila和约翰逊乳杆菌通过增加守门员介质维持屏障完整性，其在肥胖和CRC中丰度降低，补充后抑制结直肠肿瘤发生，但机制是否涉及eCBome调节尚不清楚。相反，eCBome调节可改变肠道菌群：OEA补充增加A. muciniphila丰度并减少能量摄入；CB₁药理学阻断增加A. muciniphila，减少代谢炎症并改善屏障功能。

CRC中内源性大麻素信号的变化：在结直肠癌变过程中，肠上皮细胞CB₁表达逐渐降低，可能由于启动子CpG岛高甲基化，其下调与CRC进展相关，表现为MAPK-p38/ERK1/2抑制、PI3K/Akt激活和促凋亡蛋白Bax降低。CB₂在CRC中发挥保护作用：CB₂敲除小鼠显示癌前病变增加、IL-6升高、髓源性抑制细胞（MDSCs）浸润增加和CD8⁺T细胞减少，促进免疫抑制和肿瘤转移。然而，CB₁和CB₂的作用具有情境依赖性：CB₁高表达在II期微卫星不稳定（MSI-H）CRC中与不良预后相关，CB₂亚微摩尔浓度激活促进HCT116细胞增殖。GPR55在CRC中起促肿瘤作用，其激活增强COX-2和STAT3，其内源性配体L-α-溶血磷脂酰肌醇（LPI）在CRC患者中升高。eCBs水平在结直肠癌变各阶段显著变化：AEA和2-AG在腺瘤和癌组织中升高2-3倍，但升高可能反映代偿性、炎症或肿瘤相关变化。FAAH抑制增加AEA和2-AG，减少癌前病变并增强凋亡。eCBs通过抑制TNF-α、IFN-γ等炎症介质发挥抗炎和抗肿瘤作用，其抗肿瘤活性通过COX-2代谢生成前列腺素乙醇酰胺（PG-EAs）进一步增强，同时限制花生四烯酸用于PGE2合成。FAAH和NAPE-PLD在CRC肿瘤组织中mRNA表达升高，FAAH过度表达与AA水平升高相关，可能促进炎症通路。

结论：eCBome-微生物群轴是一个双向调节网络，整合宿主和微生物信号，在维持肠道稳态和调节代谢、免疫及屏障功能中发挥关键作用，与CRC发展相关。肥胖相关轴功能障碍可能是促进促肿瘤肠道环境的未充分探索机制通路，有助于解释肥胖作为CRC风险因素的原因。本综述为CRC预防和治疗提供了新的概念视角，将焦点从个体因素转向eCBome-微生物群界面的整合调控，支持靶向该轴的干预措施（包括饮食调节、体力活动、益生菌和药理学方法）作为恢复平衡并潜在预防CRC（尤其是肥胖驱动型CRC）的策略，但保护效应尚需实验验证。

未来展望：eCBome与肠道微生物群相互影响为治疗策略开辟新前景。未来研究应阐明eCBome成分与微生物群落如何在CRC不同阶段和分子亚型中相互作用，包括对肿瘤微环境和免疫调节的影响。此外，研究eCBome-微生物群轴成分是否可作为CRC风险分层、预后或治疗反应的生物标志物。从转化角度，特定益生菌（如A. muciniphila、嗜酸乳杆菌和约翰逊乳杆菌）因其调节eCBome成分、恢复屏障功能及影响CRC相关信号通路的能力而成为有希望的候选策略，但需注意A. muciniphila的效应具有情境依赖性。同时，联合策略如地中海饮食可能增强SCFAs和eCB相关介质（如2-MAGs和PEA）的产生。最后，研究表观遗传调控和早期生命代谢编程作为eCBome-微生物群轴的调节因子，可能揭示新的抗癌通路和早期预防靶点，尤其对于50岁以下CRC发病率上升的早期发病型CRC。