利用 TM5441 靶向 PAI-1 缓解慢性社会应激诱导的焦虑样行为及应激引起的乙醇摄入量和偏好的增加

《Neurochemical Research》：Targeting PAI-1 with TM5441 Mitigates Chronic Social Stress-Induced Anxiety-Like Behavior and Stress-Induced Increases in Ethanol Intake and Preference

　　

摘要

慢性压力促进酒精使用和复发，然而将压力诱导的焦虑与过量乙醇消耗联系起来的机制仍知之甚少。纤溶酶原激活物抑制剂 -1 (PAI-1) 是一种压力反应性的神经可塑性调节剂，最近成为潜在的治疗靶点；然而，其在压力诱导的酒精相关行为中的作用仍未知。本研究调查了 TM5441（一种选择性纤溶酶原激活物抑制剂 -1 (PAI-1) 抑制剂）是否在慢性社会压力后调节类似焦虑的行为和乙醇消耗。雄性小鼠接受社会挫败慢性压力 (SDCS) 并用 TM5441 治疗。行为评估包括高架十字迷宫 (EPM)、旷场试验 (OFT) 和两瓶选择范式，以评估乙醇、糖精和奎宁的自愿摄入量。测量血液乙醇浓度 (BEC) 以评估药代动力学参数。TM5441 显著减弱了 SDCS 诱导的类似焦虑行为，并将压力诱导的乙醇摄入量和偏好增加恢复至对照水平。这些效应是乙醇特异性的，因为 TM5441 和压力均未改变糖精或奎宁的消耗。重要的是，药代动力学分析显示乙醇吸收或清除无差异，且 BEC 与乙醇摄入量或偏好不相关，表明观察到的行为效应不太可能源于乙醇药代动力学的差异。相关性分析支持了压力下的类似焦虑行为与乙醇消耗增加之间的功能联系。总之，这些发现表明 PAI-1 可能有助于压力诱导的焦虑与酒精消耗之间的联系，并支持将 PAI-1 作为压力相关酒精使用障碍的潜在靶点进行进一步研究。