CT1812 缓解手术诱导的认知障碍并调节老年小鼠中 TMEM97 和 PGRMC1 相关的海马应激反应

《Neurochemical Research》：CT1812 Attenuates Surgery-Induced Cognitive Impairment and Modulates TMEM97- and PGRMC1-Associated Hippocampal Stress Responses in Aged Mice

　　

摘要

术后神经认知障碍 (PND) 是老年手术患者中常见的并发症，但将手术创伤与海马突触和认知易感性联系起来的、可成药的机制仍定义不清。σ-2 受体 (σ-2R，由跨膜蛋白 97 (TMEM97) 编码) 和孕激素受体膜成分 1 (PGRMC1) 涉及膜脂质生物学和突触应激信号；CT1812 是一种药理性 σ-2R 复合体调节剂，在早期阿尔茨海默病试验中显示出靶点结合，但这条通路是否参与术后海马损伤尚不清楚。本研究考察了老年小鼠中手术诱导的海马应激是否与 TMEM97 和 PGRMC1 信号有关，以及早期 CT1812 治疗能否减弱这种反应。年轻成年 (2-3 个月) 和老年 (18-20 个月) 雄性 C57BL/6J 小鼠接受假手术或剖腹术；老年小鼠进一步接受溶剂或 CT1812 (3 mg/kg，静脉注射，第 0-3 天) 治疗。第 3 天通过免疫印迹法 (western blotting) 和免疫荧光评估海马分子变化，第 6-10 天通过旷场试验 (OFT) 和莫里斯水迷宫 (MWM) 评估行为。剖腹术增加了海马 TMEM97 和 PGRMC1 的表达，并在老年小鼠中优先诱导焦虑样行为和空间记忆缺陷，没有证据表明运动障碍解释了这种行为表型。在海马 CA1 区 (cornu ammonis 1) 中，TMEM97 和 PGRMC1 在神经元核 (NeuN) 阳性神经元、离子钙结合适配器分子 1 (Iba-1) 阳性小胶质细胞和胶质纤维酸性蛋白 (GFAP) 阳性星形胶质细胞中被检测到，支持多细胞通路参与。在老年手术小鼠中，CT1812 显著减少了 TMEM97 和 PGRMC1 的上调，改善了 OFT 中央区停留和 MWM 表现，并恢复了突触标志物突触后密度蛋白 95 (PSD95) 和突触素。CT1812 还使脂质处理蛋白正常化，包括载脂蛋白 E (ApoE)、ATP 结合盒转运蛋白 A1 (ABCA1)、胆固醇 24 羟化酶 (CYP46A1) 和低密度脂蛋白受体 (LDLR)，并减少了神经元和小胶质细胞中 perilipin 2 (PLIN2) 的积累。与此同时，CT1812 减弱了海马神经元中涉及结合免疫球蛋白蛋白 (BIP) 和蛋白激酶 R 样内质网激酶 (PERK)–真核起始因子 2α (eIF2α) 信号的选择性内质网 (ER) 应激反应，并抑制了小胶质细胞核因子 κB (NF-κB)/NOD 样受体家族吡啉结构域含 3 蛋白 (NLRP3) 炎症激活，而 C/EBP 同源蛋白 (CHOP) 没有显著变化。这些发现支持一个模型，即老年海马中的术后损伤启动了一个与 TMEM97 和 PGRMC1 相关的脂质 - 蛋白稳态和炎症应激程序，并表明 CT1812 通过抑制这种耦联反应来减弱认知易感性。