综述：年轻人中的单克隆和单型免疫球蛋白相关肾脏疾病：文献综述及演变中的疾病实体

《Pediatric Nephrology》：Monoclonal and monotypic immunoglobulin-related kidney diseases in young people: literature review including evolving entities

　　

单克隆丙种球蛋白病(monoclonal gammopathy)是由克隆性B淋巴细胞增殖性或浆细胞疾病分泌的副蛋白(paraprotein)，在儿童和青少年中相当罕见，且可能为一过性。由单克隆蛋白引起的肾损伤，即肾意义单克隆丙种球蛋白病(monoclonal gammopathy of renal significance, MGRS)，同样罕见，儿科肾脏病学家在肾活检中遇到此类诊断（如淀粉样变性、轻链肾小管病、轻链管型肾病）时可能相对不熟悉。最近描述的几种伴有单型沉积物的肾小球肾炎，其特征为单一重链和单一轻链沉积，而血清或骨髓中无匹配克隆，在这一年龄组中似乎比真正的MGRS更常见，例如增殖性肾小球肾炎伴单克隆免疫球蛋白沉积(proliferative glomerulonephritis with monoclonal immunoglobulin deposit, PGNMID)、伴轻链限制的IgA肾病(IgA nephropathy with light chain restriction)、单型膜性肾病(monotypic membranous nephropathy)以及伴掩蔽IgG-kappa的膜性样肾病(membranous-like nephropathy with masked IgG-kappa, MGMID)。PGNMID可能在感染或其他触发因素后出现，在儿童中常伴有低补体血症。最近一项采用敏感骨髓免疫球蛋白库测序的成人研究在许多病例中未能鉴定出真正的克隆，尤其是IgG₃肾小球沉积病例。不幸的是，PGNMID有移植后复发的倾向。PGNMID和其他单型疾病的病理生理学、病因学和治疗在儿童和成人中仍有待阐明。然而，包括kappa和lambda轻链的筛选性免疫荧光显微镜组合对于活检诊断至关重要，确诊有时需要额外研究，如IgG亚类和/或抗原修复免疫荧光。本综述旨在全面涵盖年轻人的单克隆和单型免疫球蛋白相关肾脏疾病。

Introduction: monoclonal gammopathy in young people：儿童和青少年中的B细胞淋巴瘤性质与成人不同，多为高度增殖性、生长迅速并易播散，来源于B细胞个体发育较原始阶段，生发中心后衍生物较少，因此较少分泌成熟免疫球蛋白。常见儿童B细胞肿瘤包括B淋巴母细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、弥漫大B细胞淋巴瘤、原发纵隔B细胞淋巴瘤、儿童型滤泡性淋巴瘤和霍奇金淋巴瘤。在原发性免疫缺陷、免疫抑制和自身免疫病背景下发生的淋巴瘤和B细胞增殖也可导致儿童和成人出现单克隆及寡克隆丙种球蛋白病。WHO造血系统肿瘤分类更新后，将移植后淋巴增殖性疾病(PTLD)与其他免疫缺陷相关淋巴增殖性疾病统称为免疫缺陷和失调淋巴增殖性疾病与淋巴瘤(IDD)。

Rate of gammopathy in young people：两项大系列临床病理研究提供了儿童和青少年单克隆丙种球蛋白病的发生率。Gerritsen等(1989)研究了4000名荷兰婴幼儿，发现丙种球蛋白病检出率为3.9%，估计单克隆丙种球蛋白病为1.6%；随访显示66例中63例为一过性。Karafin等(2014)研究了695份来自北美0-21岁人群的血清免疫固定电泳标本，发现丙种球蛋白病检出率更高，为14%，其中单克隆型占11%。两项研究均显示几乎所有患儿合并先天或系统性疾病。儿童单克隆IgA比例较成人低，lambda轻链单克隆略多见。

Rate of plasma cell neoplasms in young people：基于SEER数据(2000-2018)的研究显示，浆细胞肿瘤在<20岁人群仅占0.024%（107,502例中26例），其中除3例外均为青少年。年龄调整后孤立性骨外浆细胞瘤、孤立性骨浆细胞瘤和浆细胞骨髓瘤的发病率分别为0.015/百万、0.024/百万和0.018/百万。儿童以浆细胞瘤为主，而成人浆细胞肿瘤中骨髓瘤占94%。

Immune dysregulation in transplantation：儿童器官移植受者因免疫抑制和EBV感染存在免疫失调风险，可发生浆细胞肿瘤（单形性浆细胞性PTLD）。文献报道包括一名18个月龄心脏移植受者发生EBV阳性浆细胞瘤，并回顾了10例既往报告；多数为多脏器移植儿童，诊断PTLD时年龄2-16岁，仅3例EBV阳性。除1例外均检测到单克隆蛋白，半数患者有不止一种单克隆蛋白。也有小系列病例报告了未诊断单形性PTLD的移植后单克隆丙种球蛋白病，其中两例随免疫抑制减量和EBV载量下降而缓解。

Monoclonal immunoglobulin-related kidney disease：由于年轻人单克隆丙种球蛋白病发生率低，相关肾损伤即肾意义单克隆丙种球蛋白病(MGRS)更为罕见，且需肾活检确诊。为识别单型肾小球沉积，免疫荧光显微镜进行kappa和lambda轻链分析至关重要，部分病例需蛋白酶（又称pronase，即抗原修复）免疫荧光。异常克隆性重链和/或轻链的理化性质决定了其在肾脏不同部位沉积和损伤的方式。

Light chain tubular injury and podocytopathy：轻链（kappa、lambda）正常经肾小球滤过，而重链不能穿过正常毛细血管壁。滤过的轻链主要导致两种肾小管损伤：轻链管型肾病和近端肾小管病。

Light chain cast nephropathy：该病为异常轻链在肾小管内聚集形成管型，通常由单克隆轻链过量所致，脱水及pH可促进聚集。临床表现常为严重肾衰竭。活检见管型呈“裂纹”状，PAS淡染，与Tamm-Horsfall蛋白管型染色相反，周围可有中性粒细胞、巨噬细胞、多核巨细胞等细胞反应。免疫荧光显示一种轻链强染而另一种近于阴性。曾有19岁女性因lambda轻链管型肾病，后确诊弥漫大B细胞淋巴瘤的报道；本中心经验中此类患者最年轻为27岁。

Light chain proximal tubulopathy：特征为单克隆轻链在近端肾小管上皮内蓄积并造成损伤，临床可表现为Fanconi生理（肾小管性蛋白尿、氨基酸尿、糖尿和代谢性酸中毒）。轻链可位于胞质囊泡或溶酶体，呈结晶或非结晶。结晶型对常规kappa/lambda免疫荧光可能阴性，电镜下可见晶体，需借助抗原修复免疫荧光进一步明确。有青少年女孩表现为尿检异常，肾活检示kappa轻链在受损近端小管内积聚并伴棒状结晶，血清kappa/lambda比值高达191.8，骨髓仅2%异常浆细胞。另有6个月龄婴儿出现发作性急性肾损伤和Fanconi尿生理，但未行组织诊断。年轻成人中也有kappa轻链结晶性足细胞病和肾小管病在移植肾复发的报道。

Light chain amyloid (AL)：轻链淀粉样变性是成人最常见的单克隆轻链介导肾损伤，但儿童极罕见。活检示淀粉样物质为H&E和PAS淡染，刚果红染色偏振光下呈苹果绿双折光，电镜为直径8-12 nm无分支、随机排列的原纤维。发现淀粉样物质必须进行分型，因为儿童非轻链型可能更多见。有18岁男性以周围神经病变和肌肉萎缩为主要表现，脂肪垫及神经活检证实kappa轻链淀粉样变性，肾脏及心脏受累基于影像学所见。

Monotypic immunoglobulin-related kidney disease：自2000年代初起，数种单型肾小球疾病被识别，包括增殖性肾小球肾炎伴单克隆（单型）免疫球蛋白沉积(PGNMID)、伴掩蔽IgG-kappa的膜性样肾病(MGMID)，以及轻链限制性膜性肾病和IgA肾病。这些疾病被称为单型沉积而非真正的单克隆，因为许多病例未检出匹配克隆。

Proliferative glomerulonephritis with monoclonal immunoglobulin deposit (PGNMID)：2004年Nasr等首次报道10例成人，肾小球呈系膜、毛细血管内或膜增生性病变，电镜下见颗粒状系膜、内皮下和/或上皮下电子致密物。最特征性改变为沉积物仅含单一免疫球蛋白亚类和单一轻链，如IgG₃和kappa阳性而其他亚类及lambda阴性。多数同时有C3沉积，冷球蛋白阴性为重要排除标准。2009年系列37例中53%为IgG₃-kappa，仅30%有匹配循环克隆，包括一名20岁患者。儿童PGNMID病例自2018年起陆续报道，本中心曾有9例总结，年龄小至5-7岁。儿童患者很少检出循环单克隆免疫球蛋白，约半数有近期感染史，约60%血清C₃降低。成人IgG₃相关PGNMID中，敏感骨髓免疫球蛋白库测序(RACE-RepSeq)仅在少数患者检出克隆，且IgG₃沉积者多为克隆阴性；IgG₁、IgG₂或轻链限制型更可能相关。本中心对外周血B细胞库重链测序未显示PGNMID患者与年龄匹配健康对照在克隆大小、亚类比例、体细胞高频突变或V基因使用上的显著差异。PGNMID在移植后复发率高，成人系列为89%，儿童中也有类似趋势。治疗方面，克隆靶向治疗反应率约50%，成人小型研究提示daratumumab（抗CD38抗体）有效。然而鉴于IgG₃相关PGNMID多无克隆证据，治疗策略尚需重新考量。

Monotypic IgA nephropathy：IgA肾病(IgAN)以IgA为主、常伴C3的免疫复合物沉积，通常kappa和lambda轻链均存在。单型IgA肾病指轻链限制性肾小球沉积，成人系列中部分患者可检出副蛋白，但多数无匹配克隆。儿童病例多为肾病综合征或IgA血管炎样表现，标准治疗可改善，但检出轻链限制应促使临床排查单克隆丙种球蛋白病。

Membranous-like nephropathy with masked IgGKappa deposits (MGMID) and monotypic membranous nephropathy：2014年Larsen等首次描述MGMID，表现为大块上皮下膜性样沉积，常规免疫荧光不亮，有时仅C3阳性；抗原修复免疫荧光揭示IgG-kappa沉积而lambda阴性。MGMID常见于年轻女性，多伴自身免疫病，血清和尿液中无副蛋白。儿童亦有类似病例，治疗反应多样，部分缓解或进展至肾衰竭。单型膜性肾病为单一轻链和单一IgG亚类沉积，成人系列中少数合并低级别B细胞肿瘤，大部分无循环副蛋白。儿童单型膜性肾病病例均为IgG₁-kappa，多伴自身免疫病。

Conclusions：单克隆丙种球蛋白病及其介导的肾脏病在儿童和青少年中极罕见，但单型免疫球蛋白相关肾小球肾炎相对较多，儿科病理医生和肾脏病医生需要认识。肾活检常规进行kappa和lambda轻链免疫荧光至关重要。若发现单一轻链或显著偏斜的轻链染色，应进一步行IgG亚类、抗原修复免疫荧光和电镜检查。发现单型或单克隆肾小球肾炎后需结合临床，并检测血清/尿蛋白电泳、免疫固定电泳和游离轻链比值。PGNMID在儿童单型疾病中相对常见，部分患者呈自限性，部分进展至肾衰竭并在移植后复发。对B细胞和浆细胞靶向治疗（如daratumumab）有反应，但病理生理机制和标准治疗方案仍未确立。