《Dermatology and Therapy》：Modern Therapies for Discoid Lupus Erythematosus: A Narrative Review
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背景：盘状红斑狼疮（DLE）是慢性皮肤型红斑狼疮最常见的形式，可导致瘢痕形成、色素脱失和永久性脱发。该疾病常引起可见的毁容，并产生显著的心理社会影响。尽管许多患者对标准治疗有反应，但仍有部分患者经历持续或复发性疾病，难以控制。方法：研究人员使用PubMed、G
背景：盘状红斑狼疮（DLE）是慢性皮肤型红斑狼疮最常见的形式，可导致瘢痕形成、色素脱失和永久性脱发。该疾病常引起可见的毁容，并产生显著的心理社会影响。尽管许多患者对标准治疗有反应，但仍有部分患者经历持续或复发性疾病，难以控制。方法：研究人员使用PubMed、Google Scholar、Web of Science和Scopus进行了针对性的文献检索，以识别1990年1月至2025年10月发表的英文研究。检索词包括“盘状红斑狼疮（DLE）”、“皮肤型红斑狼疮（CLE）”、“慢性皮肤型红斑狼疮”、“发病机制”、“治疗”、“抗疟药”、“免疫抑制剂”、“生物疗法”、“JAK抑制剂”、“小分子疗法”和“靶向治疗”。优先考虑近期临床试验、共识指南和综述文章。手动筛选关键出版物的参考文献列表以捕获其他相关研究。结果：目前DLE的一线局部药物治疗选择包括光防护、局部皮质类固醇和钙调神经磷酸酶抑制剂用于局限性病变，以及抗疟药作为一线全身治疗。对于难治性疾病，全身免疫抑制剂仍然是常见的二线选择。新兴疗法靶向干扰素和细胞因子信号通路，包括anifrolumab、belimumab以及酪氨酸激酶2（TYK2）抑制剂（如deucravacitinib）和浆细胞样树突状细胞调节剂（litifilimab和daxdilimab），在改善难治性DLE患者的皮肤疾病活动方面显示出早期潜力。程序性方式如激光疗法正在作为瘢痕和色素脱失的辅助治疗进行研究。结论：对DLE免疫机制理解的持续进展正推动从广泛免疫抑制向更针对性治疗策略的转变。将新型生物制剂和小分子疗法与传统管理相结合，可能为慢性疾病患者提供更好的控制并改善长期结局。
盘状红斑狼疮（DLE）作为慢性皮肤型红斑狼疮（CLE）最常见亚型，其临床表现以界限清晰的炎性斑块为特征，愈合后常伴萎缩、瘢痕和色素异常，头皮受累时导致永久性脱发。病变好发于面部、头皮和颈部，可造成可见毁容和显著心理社会负担，且在受累区域有增加皮肤鳞状细胞癌风险的潜在可能性。组织学上，DLE病变显示界面皮炎、毛囊周围、血管周围及附属器周围淋巴细胞浸润和显著毛囊角栓形成。
**Introduction（引言）**
当前管理核心在于严格光防护，对局限性病变使用局部皮质类固醇或钙调神经磷酸酶抑制剂，并以羟氯喹（HCQ）或氯喹等全身抗疟药作为一线治疗。尽管多数患者可获得充分控制，但近半数患者在接受标准治疗后仍存在持续或复发性病变。对于难治性病例，可加用甲氨蝶呤、吗替麦考酚酯、硫唑嘌呤和沙利度胺等全身免疫抑制剂，但不良反应谱和监测要求限制了其应用。对系统性红斑狼疮（SLE）和CLE发病机制认识的深入，凸显了浆细胞样树突状细胞（pDC）、I型干扰素（IFN-I）信号通路及下游Janus激酶/信号转导与转录激活子（JAK/STAT）通路的重要性。这推动了靶向治疗的发展：anifrolumab（靶向IFN-I受体的单克隆抗体）已获美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于SLE，并成为难治性皮肤病变的最一致支持药物；belimumab（B淋巴细胞刺激因子（BLyS）抑制剂）同样获批用于SLE，其皮肤获益在SLE背景下较为温和，在DLE为主的疾病中作用尚不明确；选择性TYK2抑制剂和pDC调节剂因能阻断皮肤型狼疮炎症中的细胞因子通路而受到关注。本综述总结现有管理策略并重点介绍新型生物制剂和小分子创新。
**Methods（方法）**
研究人员进行了针对性的叙述性文献综述，检索PubMed、Google Scholar、Web of Science和Scopus中文发表于1990年1月至2025年10月的英文文献。检索词包括盘状红斑狼疮、皮肤型红斑狼疮、慢性皮肤型狼疮、发病机制、治疗、抗疟药、免疫抑制剂、生物疗法、JAK抑制剂、小分子疗法和靶向治疗。共纳入84篇文章。优先考虑近期临床试验、共识指南和高质量综述，并手工检索关键文章参考文献以补充遗漏研究。
**Pathogenesis（发病机制）**
DLE的发生涉及环境触发因素（尤其紫外线（UV）光，促进角质形成细胞凋亡并释放核抗原形成免疫复合物）、遗传易感性、角质形成细胞损伤和免疫信号失调的复杂相互作用。吸烟通过增加氧化应激和降低抗疟药反应率而加重疾病。pDC的激活通过Toll样受体7和9识别病原体和自身核酸复合物，触发强IFN-I反应，产生IFN-α，上调黏附分子、抗原呈递和趋化因子，驱动淋巴细胞募集并放大局部炎症级联反应。角质形成细胞通过JAK/STAT通路的持续激活对干扰素和促炎细胞因子高度反应，加剧免疫细胞浸润和组织损伤。B细胞通过产生自身抗体和呈递抗原维持慢性自持性炎症环路。理解这些免疫通路为靶向治疗提供了框架：用anifrolumab阻断IFN-I受体、用JAK或TYK2抑制剂抑制细胞内信号、以及pDC靶向疗法（如litifilimab抗血树突状细胞抗原2（BDCA2））旨在从源头减少干扰素产生。
**Standard of Care（标准治疗）**
DLE管理遵循阶梯式策略：首先采取预防措施和局部疗法，对广泛或难治性病例升级至全身药物。预防性护理中光防护是核心，需使用广谱防晒霜（防晒系数（SPF）≥50）、防晒衣物及限制UV暴露措施，同时避免光敏药物、避免日光浴床并鼓励戒烟。局部治疗方面，高效价局部皮质类固醇（如氯倍他索或氟轻松）为一线选择，每日一次或两次，可逐渐减量；局部钙调神经磷酸酶抑制剂（他克莫司0.1%或吡美莫司1%）作为替代，尤其适用于面部或薄皮肤部位；对于肥厚性或头皮病变，皮损内注射曲安奈德（2.5–10 mg/mL，每4–6周）可减少炎症并预防瘢痕性脱发；局部维A酸类有助于软化厚层鳞屑并改善质地。全身治疗中，羟氯喹（HCQ）是基石，推荐用于几乎所有活动性DLE患者，剂量≤5 mg/kg/天（基于实际体重）以最小化视网膜毒性；若改善不充分，可加用氯喹或奎纳克林；疗效通常需8–12周出现。使用HCQ第一年内行基线眼科检查，连续使用5年后每年行眼科筛查。短期口服泼尼松可用于急性炎症或快速扩散，但应避免长期使用。当抗疟药治疗后疾病仍活动时，考虑二线免疫抑制剂：甲氨蝶呤（10–25 mg/周）和吗替麦考酚酯（1–3 g/天）是最常用的类固醇节约剂，对慢性DLE有效；氨苯砜也可作为二线治疗，治疗前需筛查葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症，并监测血细胞计数和肝功能；硫唑嘌呤对难治性病例有效；全身维A酸类（阿维A和异维A酸）在约30–60%的小病例系列中显示部分或完全临床反应；对于严重瘢痕或治疗难治性DLE，沙利度胺和来那度胺可产生显著改善，但因致畸性、神经病变和血栓形成风险而用于选择性患者。联合治疗常需抗疟药作为基础，根据病变严重程度和反应引入其他药物。疾病活动度应使用经过验证的工具如皮肤型红斑狼疮疾病面积和严重程度指数（CLASI）进行监测。
**Modern and Emerging Therapies（现代与新兴疗法）**
**FDA批准的用于SLE且有皮肤获益的药物**：anifrolumab（I型干扰素受体阻断抗体）在多项研究中显示最一致的皮肤获益，超过50%的CLASI评分改善（CLASI-50），病例报告也显示慢性盘状病变（包括脱发和瘢痕）改善。Belimumab（BLyS抑制剂）的皮肤获益较温和且不恒定，主要用于全身性疾病背景，盘状病变改善通常在20周内出现并维持1年。两者均未获FDA批准专门用于DLE，但anifrolumab更常用于难治性皮肤病变，目前正在开展III期临床试验；belimumab通常保留用于伴有全身受累的患者。**在CLE中的II/III期试验**：litifilimab（BIIB059，靶向pDC上BDCA2的单克隆抗体）在II期试验中于16周时显示统计显著的CLASI活动性（CLASI-A）降低，III期研究正在进行中。Daxdilimab（抗ILT7，同样靶向pDC）在早期研究中达到类似CLASI改善。Dapirolizumab（抗CD40L Fab′片段）和泰它西普（BlyS抑制剂）在临床评估中显示适度皮肤反应。口服小分子靶向药物方面：deucravacitinib（选择性TYK2抑制剂）在2024年荟萃分析中显示在CLE中优于其他生物制剂和小分子的疗效和安全性，II期CLE试验正在进行中。Enpatoran（双Toll样受体7/8抑制剂）在WILLOW试验中于16周时显示91%患者达到CLASI-50，61%达到CLASI-70，显著优于安慰剂。JAK抑制剂（如baricitinib）在SLE的III期试验BRAVE-II中未达到主要终点，局部R333（选择性JAK1抑制剂）在DLE中未显示稳健疗效，但病例报告描述托法替布和局部芦可替尼在难治性DLE中有所改善，但缺乏对照试验数据。**病例报告和早期研究性药物**：利妥昔单抗（抗CD20）和乌司奴单抗（抗IL-12/23）在难治性DLE或慢性CLE队列中产生部分反应。其他正在研究的新型药物包括iberdomide（cereblon调节剂）、orelabrutinib（BTK抑制剂）、cenerimod（S1PR1调节剂）和zetomipzomib（免疫蛋白酶体抑制剂）。CABA-201（CD19导向的CAR-T细胞疗法）在SLE中诱导无药物缓解和皮肤改善，但其在孤立性非系统性DLE中的作用尚不明确。生物制剂和小分子药物的安全性差异显著：anifrolumab有带状疱疹再激活、上呼吸道感染和输液反应风险；belimumab与严重感染、超敏反应和抑郁相关；JAK抑制剂有严重感染、血栓和主要不良心血管事件的类效应；TYK2抑制剂如deucravacitinib安全性较佳，最常见头痛和上呼吸道感染。持续的CLE特异性试验将有助于确定长期安全性和无全身性疾病患者的可及性。
**Procedural and Alternative Approaches（程序性和替代方法）**
程序性治疗可辅助医学治疗瘢痕或难治性病变。脉冲染料激光（PDL）已在活动性难治性DLE中试验，观察到12周内临床改善，可能有助于延缓疾病进展。强脉冲光（IPL）和非剥脱性钇铝石榴石/氩激光也有试验，但PDL的选择性使其成为初始激光首选。病例报告显示整形手术切除后盘状病变复发，切除和移植倾向于失败。创伤可能诱发DLE病变，因此考虑激光、冷冻疗法和磨皮等物理治疗需进行风险-获益分析。生活方式和支持性措施（光防护和戒烟）可能缓解疾病进展，但直接疗效证据有限。可见瘢痕的心理社会负担促使新型患者报告结局工具如皮肤型红斑狼疮生活质量（CLEQoL）指数发展，通过捕捉患者疼痛、瘙痒、光敏感和身体形象障碍的体验来补充基于临床医生的活动评分。
**Future Directions（未来方向）**
尽管治疗取得进展，但仍存在关键挑战，需要转向更精准的框架。首要未满足需求是识别可靠的生物标志物以指导治疗选择。考虑到I型干扰素信号和JAK/STAT通路在DLE发病机制中的核心作用，来自皮肤或外周血的分子或转录组学特征可帮助识别最可能从anifrolumab或TYK2抑制剂等靶向药物中获益的患者，从而减少试错法和无效免疫抑制剂的暴露。临床试验设计必须更好地反映DLE管理的长期目标：当前多数研究优先考虑CLASI活动评分，但预防不可逆萎缩和瘢痕性脱发是另一重要临床终点。未来试验应纳入结构性损伤测量和更长随访期，以评估真正的“疾病修饰”而非短期抑制，这对头皮为主病变尤其关键。最后，需解决现实世界中的成本和医疗可及性障碍：许多新兴靶向疗法在DLE中为超说明书使用，导致保险障碍，限制了不符合系统性狼疮标准的患者的可及性。确保治疗进展转化为人群水平获益需关注成本效益和医疗系统差距。同时，整合患者报告结局如CLEQoL至关重要，以捕捉瘙痒和面部瘢痕的心理社会痛苦等“隐形”症状，确保治疗目标与患者生活体验一致。
