基线CALLY指数与接受ALSS治疗的HBV-ACLF患者全因死亡率相关

《Frontiers in Medicine》：Baseline CALLY index is associated with all-cause mortality in HBV-ACLF patients receiving ALSS therapy

　　

摘要目的：慢性乙型肝炎病毒（HBV）相关慢加急性肝衰竭（HBV-ACLF）即使在使用人工肝支持系统（ALSS）后仍有高死亡率。目前缺乏可靠的预后生物标志物。本研究探讨了诊断时测量的C反应蛋白（CRP）-白蛋白-淋巴细胞（CALLY）指数与接受ALSS治疗的HBV-ACLF患者全因死亡率之间的关联。方法：这项单中心回顾性队列研究连续入组了2022年5月至2025年11月期间在宁夏医科大学总医院接受ALSS治疗的成年HBV-ACLF患者。基线CALLY在ALSS启动前计算。使用限制性立方样条分析、Kaplan–Meier生存分析和Cox回归评估CALLY与全因死亡率之间的关联。使用Logistic回归评估其与主要并发症的关联。应用时间依赖性ROC曲线、Brier评分、校准曲线和决策曲线分析评估CALLY单独及与常规预后评分联合的预测性能和临床实用性。结果：共纳入221例HBV-ACLF患者，其中99例在随访期间发生全因死亡。低CALLY患者比高CALLY患者具有更严重的系统性炎症、更差的营养和免疫状态、更高的肝性脑病和肾功能不全比例以及更晚期的疾病严重程度。限制性立方样条分析显示基线CALLY与全因死亡风险之间存在显著的非线性反向关联。Kaplan–Meier分析显示高CALLY组的总体生存率显著优于低CALLY组（log-rank P < 0.0001）。在Cox回归分析中，较高的CALLY始终与较低的全因死亡风险相关。时间依赖性ROC分析显示，CALLY在预测3、6和12个月全因死亡率方面具有良好的区分能力，AUC分别为0.822、0.837和0.888。将CALLY加入AARC分级、Child–Pugh评分、MELD评分和MELD-Na评分后，相应模型的AUC显著提高。Brier评分、校准曲线和决策曲线分析进一步支持了CALLY的增量预测价值和临床实用性。结论：基线CALLY指数与接受ALSS治疗的HBV-ACLF患者的全因死亡率呈负相关，并且可能增强预后评估，尤其是与常规预后评分系统结合使用时。

慢加急性肝衰竭（ACLF）是一种以快速进展、高短期死亡率为特征的综合征，尤其在缺乏肝移植时预后极差。乙型肝炎病毒（HBV）相关肝病是其主要病因之一。尽管国际共识对ACLF的定义存在差异，但其核心特征包括慢性肝病基础上的急性失代偿，伴随系统性炎症、免疫失调和肝外器官衰竭。肝性脑病（HE）和肾功能障碍是最常见的并发症，其中肾功能衰竭与死亡风险增加密切相关。人工肝支持系统（ALSS）可减轻肝脏负担、促进肝细胞再生并增加肝移植机会，部分患者甚至可能避免移植。在中国，最常用的ALSS模式包括血浆置换（PE）和双重血浆分子吸附系统（DPMAS）。然而，ALSS的临床获益高度异质，亟需可靠且易于获取的标志物以实现快速风险分层，指导个体化治疗策略和资源配置。传统预后模型如Child-Pugh（CTP）评分、终末期肝病模型（MELD）评分和MELD-Na评分，由于未能充分捕捉肝外器官衰竭和系统性炎症，预测性能有限；而AARC分级（亚太肝脏研究学会ACLF研究联盟分级）等评分计算复杂，易受治疗干预和临床动态波动影响，且在不同病因（尤其是HBV相关ACLF）中的准确性、成本效益和普适性尚待验证。系统性炎症是ACLF的核心病理生理特征，常伴随免疫麻痹，导致继发感染风险增加；同时，炎症驱动的代谢重编程和营养重新分布可能加剧器官损伤。C反应蛋白-白蛋白-淋巴细胞（CALLY）指数可整合反映炎症、营养和免疫状态，可能成为简单、廉价且可重复的风险分层工具。因此，本研究旨在评估基线CALLY指数对接受ALSS治疗的HBV-ACLF患者全因死亡率的预测价值，为治疗前风险评估和临床决策提供依据。

研究人员开展了一项单中心回顾性队列研究，连续纳入2022年5月至2025年11月期间在宁夏医科大学总医院新诊断为HBV-ACLF并接受ALSS治疗的成年住院患者。HBV-ACLF诊断依据亚太肝脏研究学会（APASL）标准。排除标准包括：非HBV为主要病因的ACLF、基线存在严重感染、活动性恶性肿瘤或血液病、任何研究变量数据不完整、长期使用糖皮质激素或免疫抑制剂、妊娠或哺乳期。最终纳入221例患者，其中99例在随访期间发生全因死亡。研究主要采用以下关键技术方法：基于中位基线CALLY值（34.51）将患者分为低CALLY组（≤34.51，111例）和高CALLY组（>34.51，110例）；使用限制性立方样条分析探索CALLY与全因死亡风险之间的剂量-反应关系；采用Kaplan-Meier生存分析比较两组总体生存率，并通过log-rank检验评估差异；应用Cox比例风险回归模型评估CALLY与全因死亡率的关联，同时调整年龄、性别及合并症（高血压、糖尿病、心血管疾病史）；通过时间依赖性受试者工作特征（ROC）曲线评估CALLY单独及联合传统预后评分（AARC分级、Child-Pugh评分、MELD评分、MELD-Na评分）在3、6、12个月时的预测区分能力；使用Brier评分、校准曲线和决策曲线分析进一步评估预测准确性和临床净获益。此外，采用Logistic回归分析基线CALLY与主要并发症（肝性脑病、肾功能不全）的横断面关联。

研究结果如下：
- 基线临床特征：低CALLY组患者年龄更大，肝性脑病和肾功能不全比例更高，淋巴细胞计数、血红蛋白、血小板计数、ALT、AST、白蛋白水平更低，而INR、CRP、IL-6、Child-Pugh评分、MELD-Na评分和AARC分级更差（均P<0.05）。两组在性别、合并症、白细胞计数、中性粒细胞计数、总胆红素、MELD评分、ALSS模式及治疗次数方面无显著差异。
- CALLY与全因死亡率的关联：限制性立方样条分析显示，基线CALLY与全因死亡风险呈显著非线性反向关联（总体关联P<0.001，非线性P<0.001），随着CALLY升高，死亡风险先快速下降后趋于平稳。Kaplan-Meier分析显示，高CALLY组总体生存率显著优于低CALLY组（log-rank P<0.0001）。多变量Cox回归分析中，CALLY作为连续变量时，每增加1个单位，全因死亡风险降低约2.9%（HR=0.971，95%CI:0.962-0.980，P<0.001）；经log₂转换后，CALLY每翻倍，死亡风险降低42.0%（HR=0.580，95%CI:0.516-0.652，P<0.001）；以中位值为界，高CALLY组死亡风险仅为低CALLY组的11.4%（HR=0.114，95%CI:0.065-0.201，P<0.001）；按三分位数分组，随CALLY升高，死亡风险呈显著下降趋势（趋势P<0.001）。敏感性分析（剔除1例肝移植患者）结果一致。Logistic回归补充分析显示，CALLY与基线肾功能不全独立负相关，但与肝性脑病无独立关联。
- 预测性能：时间依赖性ROC分析显示，CALLY单独预测3、6、12个月全因死亡率的AUC分别为0.822、0.837和0.888，均高于AARC分级、Child-Pugh评分、MELD评分和MELD-Na评分的相应AUC。将CALLY加入上述传统评分后，各时间点的联合模型AUC均显著提高（如3个月时，CALLY联合AARC分级AUC提升至0.886）。Brier评分分析显示，CALLY联合AARC分级、Child-Pugh评分和MELD-Na评分降低了预测误差。校准曲线表明联合模型预测风险与观察风险之间具有良好一致性。决策曲线分析显示，CALLY单独及联合模型在多个临床相关阈值概率范围内均提供更高的净获益，其中CALLY联合AARC分级和CALLY联合MELD-Na评分的净获益尤为突出。

讨论部分指出，CALLY的预后价值具有生物学合理性，因其整合了CRP（反映系统性炎症）、白蛋白（反映肝合成功能、营养储备及抗氧化、抗炎、内皮稳定、免疫调节等多重保护功能）和淋巴细胞计数（反映免疫状态，淋巴细胞减少提示免疫耗竭及继发感染、器官衰竭风险增加）。低CALLY可识别同时存在炎症、营养不良和免疫功能障碍的高危表型。本研究首次将CALLY的预后价值扩展到接受ALSS治疗的HBV-ACLF人群，并发现其能补充传统评分，提高预后评估能力。但需注意，本研究为单中心回顾性设计，存在选择偏倚和残余混杂；仅评估基线CALLY，未分析动态变化；ALSS模式和治疗次数因病情而异，存在指征偏倚；仅1例肝移植患者，无法进行正式竞争风险分析。因此，结论需通过多中心前瞻性研究进一步验证。

研究结论部分翻译如下：在接受ALSS治疗的HBV-ACLF患者中，低基线CALLY指数与较高的全因死亡风险和较差的总体生存率相关。CALLY对短期和中期死亡率具有良好的预测性能，当纳入常规评分系统时可改善预后评估。作为一种简单且易于获取的复合生物标志物，CALLY可用于ALSS治疗前的风险分层和个体化预后评估。