《Journal of the American Heart Association》：Manipulation of the Immune System for the Management of Rheumatic Heart Disease
编辑推荐：
风湿性心脏病（RHD）在低收入和中等收入国家及高收入国家（HICs）的土著人群中仍然呈地方性流行，尽管自20世纪初以来在大多数HICs中已显著减少并近乎消除，但其对健康和社会经济造成的破坏性影响持续存在。由于未能及时采取有效的初级预防措施，RHD持续影响全球超
风湿性心脏病（RHD）在低收入和中等收入国家及高收入国家（HICs）的土著人群中仍然呈地方性流行，尽管自20世纪初以来在大多数HICs中已显著减少并近乎消除，但其对健康和社会经济造成的破坏性影响持续存在。由于未能及时采取有效的初级预防措施，RHD持续影响全球超过4000万人口的生存，每年导致超过30万例死亡。尽管机制尚未完全阐明，但研究人员认为RHD的发生是由于前驱A组链球菌（Strep A）感染触发自身免疫反应，表现为一次或多次急性风湿热（ARF）发作（临床或亚临床），导致心脏瓣膜不可逆损伤。Strep A的关键毒力因子是M蛋白，这是一种表面结合的α-螺旋卷曲螺旋组分，在结构上类似于心肌肌球蛋白。这种结构相似性构成了分子模拟假说的基础，即针对Strep A抗原的免疫反应与宿主心脏组织发生交叉反应，导致自身免疫损伤。尽管精确的免疫机制仍在研究中，但分子模拟被广泛认为是RHD发病机制的核心驱动因素。鉴于初级预防的失败，免疫系统操控可能成为减轻这种可预防疾病全球负担的策略。本文旨在简要回顾研究人员对免疫系统参与RHD发展的理解，并讨论针对潜在治疗药物的免疫调节机会。
**风湿性心脏病免疫系统调控的综述与展望**
**研究背景与问题**
风湿性心脏病（RHD）是一种由A组链球菌（Strep A）感染后继发的自身免疫性心脏瓣膜疾病，在低收入和中等收入国家以及高收入国家（HICs）的土著人群中仍呈地方性流行。尽管自20世纪初以来，多数HICs中RHD发病率已显著下降，但全球仍有超过4000万患者受影响，每年导致超过30万例死亡。当前初级预防措施（如抗生素预防）的失败，使得RHD的疾病负担持续存在。RHD的发病机制被认为与分子模拟有关：Strep A的M蛋白与心肌肌球蛋白结构相似，导致针对M蛋白的免疫反应交叉攻击心脏组织，引发自身免疫性损伤。然而，具体的免疫调控机制尚未完全阐明，且现有治疗（如非甾体抗炎药、皮质类固醇）仅能缓解症状，无法阻止瓣膜纤维化进展。因此，研究人员提出通过操控免疫系统来干预RHD的发展，以期减少这种可预防疾病的全球负担。该论文发表在《Journal of the American Heart Association》，旨在系统回顾免疫系统在RHD中的作用，并探讨潜在免疫调节治疗策略。
**主要技术方法**
研究人员通过文献综述分析了现有临床试验、动物模型研究及免疫学基础研究数据，整合了来自RHD患者队列、ARF患者样本及健康对照组的免疫学指标（如细胞因子谱、T细胞亚群比例）。关键方法包括：对已有RHD患者外周血和心脏瓣膜组织样本的细胞因子表达数据进行归纳；引用Lewis大鼠模型（由Quinn等人建立，用于模拟自身免疫性瓣膜炎和Sydenham舞蹈症）的病理验证结果；以及参考Canakinumab抗炎血栓结局研究（CANTOS）等大型临床试验的免疫干预证据。此外，还涉及Strep A疫苗（如30价M蛋白疫苗StreptAnova和MJ8VAX）的I期临床试验数据。
**研究结果**
**1. 细胞因子活性在RHD中的作用**
通过分析现有研究，发现RHD和ARF患者中促炎细胞因子（如白细胞介素-6、肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-8、干扰素-γ）显著升高，触发急性炎症反应、白细胞募集和组织损伤。免疫调节细胞因子（如白细胞介素-10、白细胞介素-1受体拮抗剂、白细胞介素-4）则表达不足或失调，无法有效抑制促炎环境。适应性免疫细胞因子（如白细胞介素-12、白细胞介素-17、白细胞介素-23）指导Th1和Th17细胞分化，其中Th17细胞在RHD瓣膜组织中浸润，并与免疫球蛋白G亚类沉积相关，驱动慢性炎症和纤维化。这种从先天免疫到适应性免疫的细胞因子失衡，构成了从ARF向慢性RHD转化的核心病理循环。
**2. 免疫检查点的新认识**
通过分析RHD患者外周血T细胞亚群，发现调节性T细胞（Tregs）数量减少或功能受损，而Th17细胞比例显著升高，导致Th17/Treg比率失衡。该失衡与血清白细胞介素-17A和超敏C反应蛋白（hs-CRP）水平正相关，表明与全身炎症相关。尽管转化生长因子-β1升高，但促炎环境可能促使免疫细胞向Th17分化而非Treg。这提示Th17/Treg失衡是RHD发病的关键特征，恢复Treg功能或调节检查点通路可能成为治疗策略。
**3. 当前及新兴的免疫调节策略**
通过回顾现有治疗，发现抗生素预防虽能减少复发性Strep A感染，但无法纠正免疫功能障碍。非甾体抗炎药（如萘普生、布洛芬）用于缓解ARF关节炎症状，皮质类固醇仅用于严重心脏炎或心力衰竭，且荟萃分析未显示长期预防RHD进展的明确证据。白细胞介素-6抑制剂（如托珠单抗）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）抑制剂（如抗TNF生物制剂）在自身免疫疾病中已显示疗效，可通过选择性靶向失调免疫通路降低炎症，同时保留宿主防御能力。羟氯喹通过抑制Toll样受体信号和下调促炎细胞因子，在ARF患者中可减少白细胞介素-1β-粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子轴的异常激活。靶向成纤维细胞活化蛋白（FAP）的嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法在动物模型中可选择性清除活化的心脏成纤维细胞，逆转纤维化。静脉注射免疫球蛋白（IVIG）通过恢复Treg-Th17稳态，在Sydenham舞蹈症和链球菌相关自身免疫性神经精神疾病中显示疗效，提示早期干预ARF可能阻止RHD进展。此外，益生菌调节肠道菌群可能通过产生短链脂肪酸改善Treg-Th17平衡，但尚未在RHD中研究。
**4. 免疫治疗：RHD的新途径**
通过引用CANTOS研究，证实白细胞介素-1β抑制可显著降低心肌梗死后患者心血管事件复发，确认炎症在心血管疾病进展中的因果作用。这为RHD的免疫治疗提供了依据，提示免疫检查点抑制剂、共刺激阻断剂和趋化因子靶向疗法等新兴药物可能成为未来RHD管理策略，但需在RHD背景下验证其疗效和安全性。
**5. 疫苗相关的免疫偏离**
通过分析Strep A疫苗研发进展，发现30价M蛋白疫苗（StreptAnova）和包含保守J8表位的MJ8VAX疫苗在I期临床试验中展现了安全性，未触发自身反应性。这些疫苗通过诱导免疫偏离，使免疫系统识别非交叉反应的保守抗原，避免分子模拟驱动的自身免疫。全球合作倡议（如Strep A疫苗路线图和疫苗联盟）正在加速开发预防感染及减少自身免疫后遗症的疫苗。
**6. 挑战与考量**
通过综合讨论，指出免疫调节治疗面临的主要挑战包括：免疫抑制导致的机会性感染风险（尤其在HIV和结核病共病高发地区）；高成本、基础设施不足及诊断不均衡限制了低资源地区的应用；HICs中因发病率低导致的临床认知不足和抗生素保守治疗可能增加复发风险；缺乏感染性动物模型和RHD特异性临床试验证据。但Lewis大鼠模型和人类Strep A感染模型为评估免疫调节疗法提供了平台。早期超声筛查联合多学科协作（风湿病学、心脏病学、感染病学、免疫学）可改善疾病轨迹。伦理和后勤问题（如生物制剂可及性、随访持续性）需要全球协作和本地卫生系统强化。
**总结与结论**
研究人员总结指出，操控免疫系统的治疗策略在减轻RHD全球负担方面具有巨大潜力。尽管存在挑战，但来自严谨研究的证据将有助于明确这种方法是否能够弥补初级预防的失败。结论部分翻译如下：
总之，针对免疫系统操控的治疗方法在管理RHD中具有显著潜力，以应对全球负担。挑战依然存在，但来自良好实施研究的证据将帮助研究人员理解这种方法是否能够满足初级预防失败的补救需求。
