顺磁性边缘病变在多发性硬化症患者中的预后价值

《Neurology》：The Prognostic Value of Paramagnetic Rim Lesions in People With Multiple Sclerosis

　　

背景和目的：顺磁性边缘病变（PRLs）已被确定为多发性硬化症（MS）慢性活动性炎症的放射学替代指标。尽管已观察到PRLs与残疾之间的关联，但关于其对于临床恶化长期风险的预后价值，特别是以进展独立于复发活动（PIRA）形式的数据仍然有限。在本研究中，研究人员评估了PRLs与中位随访5年期间未来残疾累积的关联，以及它们与其他（副）临床参数的关系。方法：从一个大型、持续的单中心队列研究中，根据敏感性敏感的MRI的可获得性纳入多发性硬化症患者。使用基于深度学习的分割模型在重建的定量易感性成像（QSM）上分割PRLs，目视检查合理性，必要时进行修正。使用多变量Cox比例风险模型研究PRLs对残疾结局的预后价值，包括确认的残疾累积（CDA）和PIRA。基于PRL计数、MS诊断、既往残疾累积和随访期间治疗进行敏感性分析，以评估研究结果的稳健性。此外，以探索性方式评估了PRL状态与脑脊液（CSF）参数以及未来脑萎缩（通过年百分比脑体积变化测量）之间的关联。结果：在862名参与者中（平均年龄40.3岁，64.7%为女性），395名（45.8%）至少有一个PRL。在中位随访5.1年期间，801名有临床随访进行纵向分析的个体中，142名经历了CDA（17.7%），其中104次CDA事件（73.2%）以PIRA形式发生。PRLs的存在与更高的PIRA风险相关（调整后风险比1.8，95% CI 1.1–2.8；p = 0.02）。探索性亚组分析显示，有PRLs的个体中慢性鞘内炎症标志物增加，且PRL数量与未来脑萎缩相关（PBVC：β = ?0.012%，95% CI ?0.018%至?0.005%；p < 0.001）。讨论：PRLs与未来PIRA风险增加和脑萎缩加速率相关。这些发现强调了其作为MS风险分层预后生物标志物的潜力。

**论文解读文章**

**研究背景**
多发性硬化症（MS）是一种中枢神经系统（CNS）的炎症性和神经退行性疾病，白质病变是其病理生理标志。尽管新病变形成通常与临床复发相关，但近期病理和放射学研究揭示了多种潜在的长期病变轨迹，包括髓鞘再生、慢性非活动性和慢性活动性病变。在慢性活动性病变中，顺磁性边缘病变（PRLs）已成为MS特异性闷燃性CNS炎症的底物。PRLs的特征是铁负载的（小）胶质细胞和巨噬细胞环绕在大部分脱髓鞘病变核心周围，使其在敏感性敏感的MRI上可见。定量易感性成像（QSM）技术对此敏感且特异。PRLs的诊断效用导致其被纳入最近修订的McDonald标准和相关共识推荐。此外，PRLs的存在和数量已被证实与更差的临床结局相关。然而，关于PRLs对进展独立于复发活动（PIRA）的预后价值，现有证据存在局限性，如样本量小、使用标准易感性加权成像（SWI）缺乏敏感性、进展事件记录在QSM扫描之前等。因此，这项研究旨在调查PRLs对未来MS残疾恶化的预后价值，并探索其与脑脊液（CSF）炎症标志物和脑萎缩的关系。该论文发表在《Neurology》上。

**研究方法**
研究人员基于一个前瞻性招募和维护的单中心队列，开展了回顾性研究。纳入标准包括根据2017年McDonald标准诊断的MS或临床孤立综合征（CIS），年龄≥18岁，有多回波梯度回波（GRE）MRI用于QSM重建，以及有数据确认PRL慢性性。排除标准包括显著成像伪影、基线MRI前1个月内使用皮质类固醇等。主要使用了以下关键技术方法：
1. **QSM重建与PRL分割**：使用多回波总场反演算法生成QSM图像，基于nnU-Net深度学习分割模型（训练于127个多模态数据集）自动分割PRLs，并经目视检查和修正，遵循NAIMS和MAGNIMS共识推荐进行PRL分类。
2. **临床结局定义**：确认的残疾累积（CDA）定义为扩展残疾状态量表（EDSS）评分增加（基线0分增加1.5，1.0–5.0增加1，≥5.5增加0.5），并需在≥6个月后确认。PIRA事件要求初始和确认访视均在复发事件前30天至后90天窗口之外，否则归类为复发相关恶化（RAW）。采用游走基线方法。
3. **统计分析**：使用多变量Cox比例风险模型评估PRLs对CDA和PIRA的预后价值，调整年龄、病程、性别、基线EDSS、T2病变体积（对数转换）和高效治疗（HET）状态。还进行了基于PRL计数、MS诊断、既往残疾累积和治疗变化的敏感性分析。探索性分析使用线性回归评估PRLs与年百分比脑体积变化（PBVC）的关联，并调整基线归一化脑体积。
样本队列来源：来自德国慕尼黑工业大学（TUM）的单中心队列，共862名参与者，中位随访5.1年。CSF数据来自541名参与者，主要于诊断时采集（84.8%）。

**研究结果**
**样本特征**：在862名参与者（平均年龄40.3岁，64.7%女性）中，395名（45.8%）至少有一个PRL，116名（13.5%）有≥4个PRL。有PRLs的个体病程更长（中位5.4 vs 4.5年）、EDSS更高（中位1.5 vs 1.0）、T2病变计数和体积更高，且更可能接受HET（39.7% vs 22.9%）。CSF亚组（n=541）中，有PRLs的个体表现出更高的白蛋白商（中位5.6 vs 5.0）、IgG指数（中位0.74 vs 0.63）、鞘内IgG合成率（52.3% vs 41.7%）和阳性寡克隆带（OCB）率（93.8% vs 81.0%）。
**PRLs与随访期间残疾恶化的关联**：在801名有临床随访的参与者中，中位随访5.1年，142名（17.7%）经历CDA，其中104次（73.2%）为PIRA。PRL存在是CDA的显著预测因子（调整后风险比[aHR] 1.6，95% CI 1.1–2.3；p=0.03），该关联主要由PIRA驱动（aHR 1.8，95% CI 1.1–2.8；p=0.02），而RAW无显著关联（aHR 1.2，95% CI 0.5–2.5；p=0.71）。使用≥4个PRL阈值时结果类似（CDA：aHR 1.7；PIRA：aHR 1.9）。每增加一个PRL，CDA风险增加4.5%（aHR 1.045），PIRA风险增加6.8%（aHR 1.068）。
**敏感性分析**：将PRL计数分为0、1–3、≥4三个亚组，显示CDA和PIRA风险呈阶梯式增加（线性趋势p值分别为0.004和0.002）。在704名复发缓解型MS（RRMS）患者中，PRL存在仍显著预测PIRA（aHR 3.2）；而在61名进展型MS患者中无显著关联。在159名诊断1年内成像的患者中，仅≥4个PRL阈值显著预测PIRA（aHR 7.2）。排除基线前已发生残疾事件后，PIRA关联仍显著（aHR 2.3），而CDA关联在≥4个PRL阈值时显著。考虑治疗变化后，关联保持稳健。
**PRLs与后续脑萎缩**：在747名有随访MRI的参与者中（中位间隔4.1年），有PRLs的个体年PBVC更显著（中位?0.29% vs ?0.23%；p=0.001）。PRL计数解释的年PBVC变异（R2=0.048）约为PRL存在与否（R2=0.013）的4倍。调整潜在混杂因素后，仅PRL数量仍是PBVC的显著预测因子（β=?0.012%，95% CI ?0.018%至?0.005%；p<0.001）。

**讨论与结论**
在讨论部分，研究人员指出，该研究中PRL的患病率（每位患者0.46）处于近期荟萃分析估计值的较低端，可能反映了保守的分类方法。有PRLs的个体发生PIRA的风险几乎是无PRLs者的两倍，且该关联在多种阈值和敏感性分析中保持一致。PRL计数提供超越二分法分类的增量预后价值，提示慢性活动性炎症的累积负担是MS残疾的关键驱动因素，这对临床风险分层具有实际意义：根据临床目标可能需要不同PRL阈值（如低阈值用于高灵敏度筛查，高阈值用于治疗升级或临床试验富集）。探索性分析显示，PRLs与CSF鞘内炎症标志物（OCB、IgG合成、白蛋白商）升高相关，提示PRLs可能伴随更炎症表型，但需谨慎解读。PRL数量与脑萎缩加速关联，但绝对萎缩率较低，长期临床影响尚不明确。研究局限性包括单次QSM扫描无法评估PRL动态变化、CSF与MRI采集时间间隔不均、以及单中心设计可能影响普适性。
**结论**：研究人员发现，PRL的存在和数量对后续残疾累积（主要表现为PIRA）具有负面预后效应。这一关系得到PRLs与已建立的MRI（脑萎缩）和CSF慢性CNS炎症标志物之间关联的支持。这些观察结果补充了PRLs作为MS慢性活动性炎症放射学替代指标的现有证据，并强调了其在预后风险分层中的潜力。