《Digital Discovery》：Molecular and polymer representations for machine learningOpen Access
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人工智能驱动的材料发现的成功最终取决于研究人员如何表示分子结构。基于专家定义描述符（descriptors）、指纹（fingerprints）和符号表示法（symbolic notations）的传统方法已推动了性质预测和分子设计的进步。然而，这些方法通常难以
人工智能驱动的材料发现的成功最终取决于研究人员如何表示分子结构。基于专家定义描述符（descriptors）、指纹（fingerprints）和符号表示法（symbolic notations）的传统方法已推动了性质预测和分子设计的进步。然而，这些方法通常难以泛化到结构复杂的化学系统。当结构层次性（structural hierarchy）和随机性（stochasticity）未被显式编码，或数据集缺乏对这些高阶特征的访问时，这一问题尤为突出。图神经网络（Graph Neural Networks, GNNs）和大语言模型（Large Language Models, LLMs）为表示学习（representation learning）提供了新途径，使得分子和聚合物表示可以直接从结构输入中学习。这些机器学习嵌入（machine-learned embeddings）有望提供更具表达力、可扩展和可迁移的表示，可能改变聚合物信息学（polymer informatics）和材料发现。在本综述中，研究人员回顾了分子表示从传统描述符到现代基于嵌入方法的演变，考察了这些方法如何应用于小分子并适应聚合物系统，并分析了聚合物系统中随机性、结构层次性和有限数据可用性所带来的挑战。研究人员认为，未来的进展不仅取决于改进的模型架构，还取决于开发更好策划的数据集和共享基准，特别是在聚合物领域，其中随机性和结构层次性使表示和评估复杂化。因此，推动化学中的表示学习需要有意整合领域知识、物理约束和数据驱动方法，以实现先进材料的稳健且可解释的发现。
**Introduction**
分子表示是化学信息学的核心。在数据密集型科学时代，存储、分析和学习大规模数据集的能力重新定义了科学问题的提出和解答方式。高质量的分子表示能够实现相似性搜索、结构-性质预测以及分子发现与设计。然而，选择或设计合适的表示是一项具有挑战性的、任务特定的过程，必须在表达力、紧凑性和可解释性之间取得平衡，同时避免引入偏差。随着人工智能和机器学习越来越多地融入化学信息学，开发稳健的分子表示已成为数据密集型化学和材料科学中一个至关重要但常被忽视的方面。表示学习是一种变革性方法，它自动化了从结构数据中直接发现分子表示的过程，而非仅依赖预定义描述符或格式。表示学习使模型能够提取任务相关的化学抽象（如局部环境、序列统计），这些难以手动编码。这一转变引入了在多尺度上编码复杂分子和聚合物结构的新可能性，包括序列统计、分子量分布（Molecular Weight Distributions, MWDs）和层次架构。然而，在实现这些潜力之前仍存在重大障碍。现有小分子表示方法常难以泛化到不同化学任务，这一局限性在聚合物中尤为突出，因为许多性质是集合定义的而非分子定义的，打破了大多数小分子表示中隐含的“一个结构对应一个性质”假设。聚合物表现出跨多个长度尺度的结构层次性，包括化学、组成和拓扑变异，这极大地扩展了设计空间并使表示学习更加困难。现代进展如大语言模型（LLMs）和图神经网络（GNNs）为分子表示开辟了新途径。LLMs在基于字符串的格式（如SMILES、SELFIES）上训练，可以通过捕捉复杂分子模式生成有意义的嵌入，而GNNs利用基于图的分子表示直接编码原子和键合关系。现有综述主要关注小分子，对聚合物表示的独立覆盖相对有限。本文旨在批判性地审视传统和新兴分子表示，评估其在多种机器学习应用中的适用性和性能，特别强调聚合物表示学习。区分机器学习模型、作为模型输入的分子表示以及感兴趣的下游任务至关重要。分子表示是分子信息编码的机器可读形式，如描述符、字符串、图或坐标特征。机器学习模型在此表示上操作以产生输出，可以是学习到的分子嵌入或下游任务的直接预测。分子嵌入和下游任务模型通常并非同时学习：嵌入可能通过无监督或自监督目标独立学习，随后被重用或微调用于特定任务。这种模块化分离是现代分子机器学习工作流程的基础，在数据有限的领域（如聚合物信息学）中尤为重要。
**Key terms describing molecular representations**
本文对化学信息学中的关键术语进行了精确定义：分子表示（Molecular representation）是分子结构、化学或一般描述编码为计算或机器学习模型输入的任何形式，包括表格数据、字符串（如SMILES、SELFIES）、图（原子为节点，键为边）、图像或3D坐标集。分子描述符（全局）（Molecular descriptor (global)）是分子可测量或可计算的特征，用作模型输入特征，是“将符号表示中的化学信息转换为有用数字或标准化实验结果的逻辑和数学过程的最终结果”。分子性质（全局）（Molecular property (global)）是分子可测量或可计算的特征，用作预测目标（因变量y）。局部分子性质或描述符（Local molecular property or descriptor）是与分子的一部分（如原子、键、官能团或局部环境）相关的可测量或可计算特征，可聚合成全局表示。分子嵌入（Molecular embedding）是从机器学习模型获得的分子学习表示，是数据驱动的，针对特定任务或目标优化，在低维向量空间中捕捉潜在的结构、化学和上下文关系。分子指纹（Molecular fingerprint）是一种分子描述符类型，是分子某些结构特征的抽象表示，编码为二进制值或计数数组，一旦定义便固定不变，不随数据或任务调整。
**Key attributes of molecular representations for ML tasks**
用于机器学习的分子表示应考虑以下关键属性：(1) 唯一性（Uniqueness）：每个分子表示应对应唯一一个分子，防止不同分子被分配相同表示。在聚合物中，由于链长、序列和拓扑的分布，强制唯一性更具挑战性。(2) 不变性（Invariance）：表示应对不影响分子物理性质的变换（如平移、旋转、反射和相同原子的置换）不变，确保相同输入产生相同输出。(3) 连续性（Continuity，最好可微分）：原子结构的小变化应导致分子描述符的小而平滑变化，避免不连续性阻碍模型性能。(4) 紧凑性（Compactness）：表示应提供足够信息以捕捉分子系统细节，同时最小化特征数量，减少过度计算复杂度。在聚合物中，紧凑性尤为重要，因为表示通常必须在相对较小的数据集中总结复杂的MWDs或序列统计等高维特征。(5) 表达力（Expressiveness）：表示必须能够捕捉化学空间的大量多样性，区分分子间的细微差异。在聚合物中，单体序列、立构规整度、支化或拓扑的微小变化可导致宏观性质的巨大差异。(6) 计算效率（Computational efficiency）：生成分子描述符的速度应显著快于直接使用现有计算模型计算目标物理性质，确保在大规模或实时应用中的有效性。(7) 可解释性（Interpretability）：模型性能应源于学习有意义的化学和生物模式，而非伪影。可解释性研究有助于验证模型符合领域知识，并揭示模型学习到的模式。这些标准的优先级可能因具体应用和用户需求而异。
**Outline of molecular representation methodologies**
分子表示方法可根据人类与数据驱动设计的程度进行组织。专家定义表示（Expert-defined representations）依赖人类设计的显式形式主义，通过确定性规则或符号结构编码化学知识，进一步分为基于规则的表示（如结构衍生的描述符和纯组成编码）和符号表示（如图、SMILES、InChI）。机器学习表示（Machine-learned representations）通过GNNs、自编码器和LLMs等技术，自动从原始结构数据中推导出紧凑、数据驱动的编码，无需显式的人类规范。这种分类为讨论分子表示提供了概念框架，详细说明了人类工程化方法与学习方法之间的连续谱。
**Part 1: Expert-defined representations**
**Rule-based representations**：基于规则的表示通过预定义算法（基于化学理论或启发式推理）提供分子信息的数值编码，通常采用描述符（量化分子性质或结构属性）和指纹（捕捉子结构基序的存在或频率）的形式。这些方法计算高效且可解释，但其固定、人工设计的性质限制了在多样化学领域的泛化能力。分子结构可从三个互补层面考虑：构成（拓扑）、构型和构象。这些层面映射到不同类别的分子表示，用于机器学习。对于小分子，构型和构象信息对预测量子力学可观测量和几何依赖性性质至关重要；对于聚合物，许多性质来自链构象和高阶结构组织的集合，而非单重复单元的几何。
**Global descriptor vectors**：分子描述符将结构信息转化为数值量，捕捉分子构成、拓扑、几何或物理化学行为。常见类别包括：构成描述符（原子类型、分子量、化学键类型、官能团）、物理化学描述符（logP、极性表面积、偶极矩）、几何描述符（源自3D结构，如分子相互作用场、库仑矩阵、键袋表示、多体描述符）。构成和物理化学描述符在计算效率、紧凑性、不变性和可解释性方面具有吸引力，但表达力和唯一性有限。几何描述符提供更富表达力的结构描述，但通常以紧凑性和计算效率为代价。
**Structural fingerprints**：结构指纹表示分子内原子的2D连接性，通过枚举分子子结构和图邻域隐式编码结构属性，如大小、形状、支化和键连接性。主要分为结构键（如MACCS keys、PubChem指纹、BCI指纹）和哈希指纹（如拓扑指纹、圆形指纹）。哈希指纹进一步分为拓扑指纹（基于路径，如Daylight指纹、FP2、RDKit拓扑指纹、Atom-Pairs）和圆形指纹（基于原子周围圆形环境，如Morgan指纹、ECFP、FCFP）。结构指纹计算高效、紧凑，在相似性搜索和筛选任务中表现良好，但存在损失性和离散性，限制了唯一性和连续性。
**Symbolic representations**：**Molecular graphs**：分子图将分子描述为无向图，原子为节点，键为边。分子图直观地将3D结构信息编码为2D数据结构，确保可解释性。但缺乏紧凑性，内存需求随节点数二次增长，计算成本高。**Linear notations**：线性表示法如WLN、SMILES、SELFIES、InChI，提供紧凑、可化学读取且计算方便的表示。SMILES存在非唯一性问题，催生了规范化方案和SELFIES等替代方案。SELFIES保证每个字符串对应有效分子，但当前实现主要针对小有机分子。InChI/InChIKey用于标识和去重，但可逆性有限。
**Extensions of expert-defined representations to macromolecules**：聚合物与分子在多个方面存在根本差异：聚合物样品是集合而非单一分子，具有分子量和结构分布；表现出显著的层次结构；许多性质依赖于背景。因此，有效的聚合物表示必须同时编码局部化学和集合统计量，并明确区分确定性结构特征和随机属性（如分子量和序列分布）。分子描述符用于聚合物研究可分为单体级和聚合物级描述符。单体级描述符：符号表示（如CurlySMILES、P-SMILES）和描述符基特征（拓扑、构成、几何）。聚合物级（集合）描述符：符号表示（如BigSMILES、G-BigSMILES、HAPPY）和描述符基特征（分子量统计、链长与序列分布、本体性质）。专家定义表示在分子和大分子建模中仍然不可或缺，但它们的固定、人工设计性质在异质或结构复杂领域可能限制灵活性。
**Part 2: Machine-learned representations**
机器学习表示标志着从固定、专家定义的分子描述符向数据驱动嵌入的根本转变，这些嵌入与下游预测或生成任务联合优化。它们直接从结构输入（如文本编码或图形式）学习潜在表示，能够捕捉难以用领域知识显式设计的复杂非线性关系。**Text-based embeddings**：基于文本的嵌入方法利用NLP技术从字符串表示（如SMILES）中学习分子嵌入。早期方法包括卷积神经网络直接训练SMILES字符串、Mol2vec（将分子片段视为“词”）。现代方法包括：变分自编码器（VAEs）学习平滑连续潜在空间；序列到序列（Seq2Seq）架构学习确定性潜在表示；预训练LLMs（如ChemBERTa、MoLFormer-XL、PolyBERT）通过自监督预训练（如掩码语言建模）和微调实现可迁移表示。这些方法在聚合物信息学中也有应用，如TransPolymer和PolyBERT。**Graph-based embeddings**：基于图的嵌入方法将分子表示为无向图，原子为节点，键为边，通过GNNs学习表示。早期发展包括消息传递神经网络（MPNNs）框架，支持节点、边和图级预测。物理信息设计（如SchNet、DimeNet、PhysNet）结合多体展开和对称性约束。方向性消息传递（如DimeNet++、SphereNet）显式编码角度和几何信息。图注意力机制（如AttentiveFP、GROVER、MAT）和自监督学习（如GraphMVP、MolCLR、Uni-Mol）进一步提升表示质量。多层图表示（如MXMNet、PAMNet）同时建模局部和全局相互作用。晶体和聚合物数据：MEGNet、M3GNet用于晶体；聚合物图表示包括早期基于CIF的GCN、消息传递神经网络、加权有向MPNN（wD-MPNN）、周期聚合物图、层次聚合物图（HPG）以及基于集合的图表示（如Kimmig等人的层次图网络）。这些方法在聚合物性质预测中表现出潜力，但仍面临数据稀缺和结构复杂性挑战。
**Representation requirements across polymer ML tasks**
没有单一表示在所有聚合物机器学习应用中普遍最优，表示需求强烈依赖于目标任务和所需的结构信息水平。**Bulk-property prediction**：本体性质预测受益于分离多个层次的聚合物结构：重复单元化学、单体组成与化学计量、链架构以及分子量分布。代表性表示方法包括集合图（wD-MPNN）、周期聚合物图、层次GCNs等。**Sequence-controlled polymers**：序列控制聚合物要求保留单体顺序信息，序列感知表示（如粗粒化珠子序列、序列张量、序列图）比聚合描述符更合适。**Ensemble and distributional predictions**：需要显式表示链长、序列或架构的完整分布的任务，如PolySet和基于kMC的层次GCNs直接处理MWD。但数据可用性是主要限制，MWDs在现有数据库中几乎不报告。**Inverse design and generative modelling**：逆设计要求表示暴露可用于优化的设计变量，如单体化学、化学计量、序列、架构或分子量统计。现有生成模型在表示设计变量方面存在差异，但普遍面临有效性、合成可行性和数据规模限制。
**Limitations of current polymer representations**
当前聚合物表示在多个层次上存在局限性：重复单元表示主要捕捉局部化学，但无法区分序列分布、拓扑或集合异质性；链级表示有所改进，但表示集合级统计性质（如MWDs、分散性）仍具挑战性；相形态和多尺度组织在大多数聚合物ML流程中表示薄弱；加工依赖表示仍不发达。未来表示框架需解决：编码分布和集合级性质；保持平凡结构变换下的不变性；整合原子、介观和本体尺度的层次信息；系统表示无法接受单一规范结构的系统的架构和拓扑。
**Future perspectives**
未来进展取决于：结构表示挑战（随机性和层次性）的应对；数据基础设施（稀缺性、异质性和基准测试）的改进；模型设计中的物理基础、可解释性和预训练；超越预测精度的表示质量评估（包括物理一致性、鲁棒性、可迁移性、可解释性和数据有限条件下的性能）。集成表示范式需要结合化学知识、物理约束和数据驱动学习，发展多模态和跨模态方法。
**Conclusion**
随着机器学习在化学和材料研究中日益嵌入，分子表示已从静态的结构编码转变为适应性的、学习得到的化学、物理与数据之间的接口。专家定义表示和机器学习表示是互补的。现代表示学习越来越多地整合经典描述符而非取代它们。未来进步既依赖于模型架构创新，也依赖于数据策划、标准化和社区基准的开发。对于聚合物信息学，能够编码链架构、序列信息和MWDs的表示提供了最大潜力，但数据集需系统记录这些属性。下一代表示需是化学信息化的、物理基础的且数据自适应的。通过系统结合专家定义形式主义与机器学习嵌入，拥抱层次化和集合感知描述，并投资于稳健的数据基础设施，可推动实现不仅准确预测性质而且阐明复杂材料设计原则的表示。
