与泛癌风险相关的可改变因素的发现：一项暴露组学范围分析

《Journal of Advanced Research》：Discovery of modifiable factors associated with Pan-Cancer Risk: An Exposome-Wide analysis

　　

本研究应用暴露组学范围分析（Exposome-Wide Association Study, EWAS）方法，跨多种癌症类型系统地识别可改变暴露因素，并评估其与遗传易感性的联合效应。研究人员分析了英国生物银行（UK Biobank）超过460,000名参与者的数据，随访15年，使用Cox比例风险模型评估了93种可改变暴露因素与23种部位特异性癌症的关联。构建了暴露组学风险评分（Exposomic Risk Score, ERS）以量化已识别因素的综合效应，并计算了人群归因分数（Population Attributable Fraction, PAF）以估计这些因素潜在的人群水平负担。最后，整合了多基因风险评分（Polygenic Risk Score, PRS），以评估遗传易感性和可改变暴露因素对癌症风险的相对贡献。研究结果识别出209个显著的暴露-癌症风险估计值，其数量和效应量在不同癌症类型间存在显著差异。肺癌表现出最多的关联，而卵巢癌、睾丸癌和脑癌未显示显著关联。多种暴露因素与多种癌症相关，如基础代谢率、吸烟、糖尿病、家庭收入、饮酒和体脂率，提示多效性效应。ERS总结了这些可改变暴露因素的综合影响，PAF估计了它们对癌症类型人群水平负担的潜在贡献（4.5%–75.6%）。PRS整合显示，前列腺癌（48.6%）、黑色素瘤（48.9%）和霍奇金淋巴瘤（61%）的遗传相对贡献较大，而可改变暴露因素在子宫内膜癌（74.2%）、肺癌（71.1%）和肝癌（57.8%）中影响更大。结论：本研究提供了泛癌、暴露组学范围的可改变因素和遗传因素对癌症风险贡献的视角，强调了针对可控暴露因素以减少人群水平癌症负担的潜在价值。

**论文解读文章**

**研究背景与问题**
癌症是全球疾病负担的主要贡献者。尽管诊断和治疗取得了进展，但近几十年来全球癌症发病率和死亡率持续上升，凸显了识别可改变风险因素以进行有效预防的紧迫性。流行病学研究已一致将癌症风险与吸烟、超重和饮酒等可改变暴露因素联系起来。然而，大多数证据来自假设驱动的研究，存在若干局限性：首先，暴露因素常共同发生，单独分析可能导致高估和I类错误风险增加；其次，基于先验假设选择暴露因素可能引入选择性报告和发表偏倚；第三，有限的分析范围限制了对多暴露因素之间交互作用和联合效应的检测。因此，跨多种癌症类型的多维暴露因素（如饮食、环境污染和生活方式因素）的综合评估仍然稀缺。一项泛癌、多暴露因素的方法可为指导预防策略提供更严谨的见解。
暴露组学范围研究（Exposome-Wide Association Study, EWAS）提供了一种数据驱动的、无假设框架，可系统性地同时评估多种暴露因素。与传统的单暴露因素分析不同，EWAS应用统一的统计控制，增强可重复性并减少偏倚，同时促进识别先前未发现的关联以及相关暴露因素间的联合效应。尽管EWAS已用于阿尔茨海默病、2型糖尿病和HIV等疾病，但其在癌症研究中的应用仍然有限。此外，将多基因风险评分（Polygenic Risk Score, PRS）整合到EWAS中，可同时评估遗传易感性和可改变暴露因素，反映它们在癌症发生中的相互作用。
利用英国生物银行（UK Biobank）超过460,000名参与者的前瞻性数据，研究人员开展了一项大规模泛癌EWAS，系统性评估广泛可改变暴露因素与癌症发病风险之间的关联。构建了复合暴露组学风险评分（Exposomic Risk Score, ERS）以捕捉其联合效应，并估计了人群归因分数（Population Attributable Fraction, PAF）以量化与不利ERS特征相关的人群水平潜在负担。通过整合PRS，探索了暴露组学和遗传因素在不同癌症类型中的相对贡献。该研究为表征癌症风险因素和指导人群水平预防研究提供了全面框架。论文发表在《Journal of Advanced Research》。

**主要关键技术方法**
本研究基于英国生物银行（UK Biobank）队列，纳入461,341名参与者，随访约15年。主要技术方法包括：采用Cox比例风险模型进行暴露组学范围分析（EWAS），对93种可改变暴露因素（涵盖饮食、生活方式、心理、社会经济、环境及体检指标）与23种部位特异性癌症的关联进行系统性评估，并使用Benjamini-Hochberg（BH）方法控制错误发现率（FDR）；通过多变量Cox模型构建暴露组学风险评分（ERS）以量化联合效应；利用限制性立方样条（RCS）评估剂量-反应关系；在反事实框架下计算人群归因分数（PAF）；从GWAS Catalog中获取独立单核苷酸多态性（SNP）构建癌症特异性多基因风险评分（PRS），并评估其与ERS的交互作用及相对贡献。

**研究结果**
**Identification in exposure-wide analysis（暴露组学范围分析中的识别）**
研究人员系统分析了93种可改变暴露因素与总体癌症及23种部位特异性癌症的关联，通过多变量Cox回归模型识别出209个显著的暴露-癌症风险估计值。关联的数量和效应量在不同癌症类型间差异显著：肺癌表现出最多关联（32种暴露因素），其中当前吸烟是最强风险因素（风险比HR=11.24）；与12种暴露因素显著相关的肝癌中，糖尿病（HR=2.31）和当前吸烟（HR=1.79）为强风险因素；而卵巢癌、睾丸癌和脑癌未发现显著关联。多种暴露因素（如基础代谢率、吸烟、糖尿病、家庭收入、饮酒和体脂率）与至少5种癌症相关，提示多效性效应。

**Joint effects of identified factors（已识别因素的联合效应）**
与低风险ERS相比，中风险和高风险ERS特征均显著增加相应癌症的风险，且呈剂量-反应关系（趋势P<0.001）。肺癌关联最强（高风险ERS的HR=10.88），其次是肝癌（HR=4.38）、胃癌（HR=4.12）、食管癌（HR=4.04）和胆囊癌（HR=4.04）。限制性立方样条分析显示，大多数癌症风险沿ERS谱增加，表明不良暴露因素的累积效应。按遗传风险分层分析显示，不利ERS特征在各遗传风险类别中均一致增加癌症风险，且部分癌症（如肝癌、胆囊癌、肺癌、甲状腺癌和白血病）存在ERS与遗传风险的显著交互作用（交互P<0.05）。

**PAF estimation（人群归因分数估计）**
在情景1中将不利ERS特征移至中等或低风险水平时，PAF范围为4.5%至67.4%，肺癌PAF最高（67.4%），其次为肝癌（40.8%）、胆囊癌（36.4%）、胃癌（35.4%）和子宫内膜癌（33.0%）。在情景2中将不利和中等ERS特征均移至低风险水平时，PAF范围为8.0%至75.6%，肺癌仍最高（75.6%），其次为肝癌（58.0%）、食管癌（51.2%）、子宫内膜癌（49.8%）和胆囊癌（49.7%）。较大幅度的暴露特征改善对应更高的PAF估计值。

**Exposomic and genetic contributions to cancer（暴露组学与遗传因素对癌症的贡献）**
较高PRS与大多数癌症风险增加显著相关，前列腺癌（HR=2.49）、肾癌（HR=2.15）和白血病（HR=2.23）效应最强。通过伪R²评估模型解释力，在仅纳入人口学因素（年龄、性别、种族、评估中心）的模型1中，部分癌症基线伪R²较高（如膀胱癌0.67）；加入PRS（模型2）后，前列腺癌伪R²增加22个百分点，霍奇金淋巴瘤增加26个百分点；进一步加入暴露组学变量（模型3），肺癌伪R²增加37个百分点（从0.48至0.85），子宫内膜癌增加33个百分点。相对贡献分析显示，PRS在前列腺癌（48.6%）、黑色素瘤（48.9%）和霍奇金淋巴瘤（61.0%）中贡献较大，而暴露组学变量在子宫内膜癌（74.2%）、肺癌（71.1%）和肝癌（57.8%）中贡献更大。

**总结讨论与结论**
讨论部分指出，本研究通过大规模暴露组学范围分析，揭示了可改变暴露因素与癌症风险之间的显著异质性，肺癌和肝癌关联最强。某些暴露因素（如吸烟、基础代谢率）表现出跨癌种的多效性影响。PAF估计显示，可改变暴露因素相关的人群癌症负担比例因癌症类型而异（4.5%–75.6%）。整合PRS和暴露组学因素，直接比较了遗传与可改变因素对癌症风险的相对贡献，表明其相对影响因癌症类型而异。研究提供了理解可改变暴露因素和遗传易感性对癌症风险贡献的框架，为在考虑遗传背景的同时减少可改变风险提供了依据。
结论部分翻译如下：总之，本研究在暴露组学范围框架内提供了对可改变暴露因素的全面泛癌评估。研究人员识别出暴露-癌症关联在不同癌症类型间的显著异质性，以及可能代表共同预防靶点的多效性暴露因素。暴露组学与遗传风险特征的整合进一步揭示了它们与癌症风险的相对关联具有癌症特异性变异。这些发现共同为人群水平的、基于风险的癌症预防提供了系统性基础。