cGAS 的 YTHDF3 依赖性 m6A 修饰驱动纳米粒子诱导的精母细胞衰老

《Andrology》：YTHDF3-Dependent m6A Modification of cGAS Drives Nanoparticle-Induced Senescence in Spermatocytes

　　

摘要

背景

纳米塑料（NPs）由于其尺寸微小且能够穿越血 - 睾屏障，对男性生殖系统构成潜在风险。然而，NP 诱导的生殖毒性的分子机制，特别是细胞衰老，仍知之甚少。

目的

本研究旨在调查聚苯乙烯纳米塑料（PS-NPs）诱导精母细胞衰老的机制，特别关注 YTHDF3 介导的 m⁶A RNA 甲基化在调节 cGAS-NF-κB 信号通路中的作用。

材料与方法

通过在雄性 C57BL/6 小鼠中气管滴注 PS-NPs 建立暴露模型，并辅以精原细胞（GC-2）。评估了睾丸功能障碍和精母细胞衰老。进一步调查集中在 m⁶A 修饰和 cGAS-NF-κB 信号轴上。进行了功能研究和基因敲除实验，以调查 YTHDF3 及其相分离的作用。

结果

PS-NPs 暴露导致睾丸结构破坏、精子质量下降，并以浓度依赖性方式诱导精母细胞衰老。在机制上，PS-NPs 激活了 cGAS-NF-κB 信号轴，导致线粒体膜电位降低和线粒体功能受损。这种激活不仅促进了衰老，还抑制了抗氧化防御，加速了衰老过程。在表观遗传学方面，PS-NPs 上调了 m⁶A 甲基转移酶 METTL3 和阅读器蛋白 YTHDF3。YTHDF3 发生液 - 液相分离（LLPS）形成细胞内凝聚体，直接结合到 cGAS mRNA 上的 m⁶A 修饰位点并调节其稳定性。敲低 YTHDF3 显著减弱了 cGAS 激活并缓解了衰老表型。

讨论与结论

本研究确定了一种新机制，即 YTHDF3 介导的 m⁶A 修饰在相分离的驱动下，响应 PS-NPs 激活 cGAS-NF-κB 通路，导致线粒体损伤和精母细胞衰老。这些发现为纳米塑料生殖毒性的表观遗传和基于相分离的机制提供了新见解，并提出了针对 m⁶A 修饰、相分离或 cGAS 通路的潜在干预策略。

数据可用性声明

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