综述：镰状细胞病中的异食癖：一项系统综述与荟萃分析

《Anemia》：Pica in Sickle Cell Disease: A Systematic Review and Meta-Analysis

　　

异食癖（Pica）是指在发育不适当的年龄（≥1个月）持续摄入非营养性、非食物物质的行为，在镰状细胞病（SCD）中经常被观察到但研究不足。其患病率和风险因素尚不清楚。本系统综述旨在估计异食癖的患病率，并综合有关SCD中异食癖相关特征和关联因素（correlates）的证据。研究人员在Embase、MEDLINE ALL、Web of Science、Cochrane CENTRAL、PsycINFO和Google Scholar中检索了截至2025年10月31日的文献，筛选报告了≥2岁SCD患者异食癖患病率和特征的原始研究。使用改良版纽卡斯尔-渥太华量表（Newcastle–Ottawa Scale，NOS）评估偏倚风险。患病率的荟萃分析采用随机效应模型（random-effects model）。对摄入的物质进行了数据合并。关于潜在关联因素的文献按生物、心理和社会领域进行叙述性综合。共纳入10项研究（1585名参与者），来自北美（n=6）、非洲（n=1）、欧洲（n=1）、中东（n=1）和南美洲（n=1），样本量范围从55到395。异食癖的合并患病率为34%（95% CI：24%–46%，I²=94%）。在四项研究中，最常摄入的物质是粘土/泥土（clay/dirt）（n=110，39.3%）、纸张（paper）（n=60，21.4%）和织物（fabric）（n=29，10.4%）。叙述性综合发现，年龄较小、体重较低、血红蛋白水平较低、冲动性较高、社会经济地位较低、家庭满意度较低以及阳性家族史是SCD中异食癖的潜在关联因素。SCD中的异食癖患病率很高。心理社会决定因素可能比先前预期的发挥更大作用，同时生物和疾病相关因素也有贡献。然而，当前证据受限于样本量小、结果不一致以及缺乏经过验证的评估工具。为推进对异食癖病因学的理解，未来需要进行整合生物学、心理学、社会学和神经影像学测量的纵向研究。

**1. 引言**
异食癖（Pica）定义为在发育不适当的年龄（通常>18个月）持续摄入非营养性、非食物物质超过1个月。常见摄入物质包括粘土/土壤、淀粉和织物等。在健康儿童中，36个月时异食癖患病率约为2%，而在镰状细胞病（SCD）儿童中，报告患病率在9%至66%之间波动。尽管异食癖在SCD中报告率较高且给患者及家庭带来负担，但其研究严重不足，尤其在成人中。异食癖可能导致电解质紊乱、营养缺乏、有毒污染物（如铅）暴露引起的中毒以及肠梗阻等并发症，有时需急诊手术。此外，异食癖引起的腹痛（如粪石、便秘或胃肠道刺激）可能与血管闭塞危象（VOC）期间的腹痛混淆，从而延迟适当处理。电解质紊乱可能诱发心电图异常或心律失常，进一步破坏已因SCD中心脏扩大、舒张功能障碍和慢性贫血而受损的心血管系统。有毒暴露可能加重肝脏或肾脏损伤。异食癖还可能增加感染风险，尤其是在因功能性无脾而免疫防御减弱的患者中。因此，及时识别异食癖行为、理解其潜在机制和最佳治疗方法至关重要。
在一般人群中，异食癖与生物因素（营养不良、铁和锌缺乏、妊娠）、心理因素（强迫症、自闭症谱系障碍和智力发育障碍）以及社会因素（低社会经济地位（SES）、文化因素和阳性家族史）相关。Rodrigues等人提出了SCD中异食癖的生物心理社会模型，强调三个相互关联的领域：生物因素（营养不良、铁/锌缺乏、溶血性贫血、体重指数（BMI）和疾病严重程度）、心理因素（功能失调性进食和情绪冲动性）和社会因素（家庭压力、食物不安全、阳性家族史）。
大多数SCD研究集中于异食癖的生物原因，但结果不一致。例如，在其他研究人群（如献血者、孕妇、肾病患者）中，异食癖始终与贫血和铁/锌缺乏相关，但这些关联在SCD研究中未能得到证实。同样，疾病严重程度、营养状况以及贫血和溶血的不同血液学指标与SCD异食癖的关联也未得到确认。鉴于报告患病率范围广泛且现有文献中关于SCD异食癖关联因素的不一致，有必要澄清SCD中异食癖的患病率及其关联因素。因此，本系统综述与荟萃分析的主要目的是确定SCD中异食癖的患病率，次要目的是综合有关SCD中异食癖特征和关联因素的现有文献。

**2. 材料与方法**
**2.1. 文献检索**
本系统综述遵循系统综述与荟萃分析优先报告条目（PRISMA）指南进行。在Embase、MEDLINE ALL（Ovid）、Scopus、Web of Science Core Collection、Cochrane Central Register of Trials（Wiley）、PsycINFO（Ovid）和Google Scholar中进行了系统检索，时间从建库至2025年10月31日，使用包含SCD和异食癖相关同义词和医学主题词（MeSH）的关键词。检索策略由经验丰富的信息专家（M.F.M.E.）与主要研究者（M.B.）合作设计并执行。完整检索策略见支持信息1。其他来源包括通过反向引文检索手动检索参考文献列表。

**2.2. 研究筛选**
在通过Covidence及手动去重后，由两名独立评审员（M.B.和M.J.M.O）独立筛选标题和摘要。对潜在符合条件的研究全文进行检索并评估资格。分歧通过讨论和共识解决，如仍有分歧则咨询额外评审员（S.E.H.M.）。

**2.3. 纳入与排除标准**
纳入标准：报告年龄>2岁SCD患者（任何基因型）异食癖患病率原始数据的研究。排除标准：SCD妊娠患者、镰状细胞特征（sickle cell trait）个体、非英语出版物以及综述、病例报告、评论或社论。

**2.4. 数据提取**
由两名研究者（M.B.和M.J.O）基于回答研究问题所需信息合作开发数据提取表。提取项目包括研究特征、异食癖患病率评估以及异食癖行为与关联因素的关联。具体提取数据包括国家、研究年份、研究设计、样本量、性别、年龄、SCD基因型、调查的特征和关联因素（如人口统计学、治疗、合并症、实验室值）及主要发现。由一名评审员提取数据，另一名使用标准化数据提取表进行交叉核对。如果同时提供当前异食癖和终生异食癖数据，则提取当前异食癖数据用于荟萃分析。

**2.5. 质量评估**
由两名独立评审员（M.B.和M.J.M.O）使用改良版纽卡斯尔-渥太华量表（NOS）进行质量评估。冲突通过讨论和共识解决，如仍有分歧则咨询额外评审员（S.E.H.M.）。

**2.6. 数据合成**
使用R版本4.3.2中meta包的metaprop函数进行患病率荟萃分析。将报告异食癖患病率转换为每个研究的比例。使用logit转换后的比例计算效应量。随后，使用逆方差法对logit转换后的比例拟合随机效应模型（REM）。合并比例反转换为百分比，并附95%置信区间（CI）以供解释。异质性通过I²和Cochran's Q检验评估，并通过森林图展示。I²值0%–25%、26%–50%、51%–75%、76%–100%分别表示低、中、高、极高异质性。Cochran's Q的p<0.10表示显著异质性。根据地理区域和研究设计进行亚组分析。对于摄入物质，合并患者水平数据，排除既非营养性也非食物的项目（如冰）。在SCD异食癖关联因素的叙述性综合中，按每个关联因素汇总结果，并分为三个领域：生物、心理和社会，提取的测量值（均值、比例、OR、95% CI、p值）按原始研究报告。如果进行统计比较的研究中超过50%报告了组间显著关联或差异，则该变量被确定为可能与异食癖相关。

**3. 结果**
**3.1. 检索结果与符合条件研究特征**
文献检索共识别182条记录。去重后剩余109条，经标题/摘要筛选和全文审查后，10项研究符合条件。纳入研究来自北美（美国，n=6）、非洲（苏丹，n=1）、欧洲（比利时，n=1）、南美洲（巴西，n=1）和中东（沙特阿拉伯，n=1），时间跨度2001年至2023年，样本量55至395（中位数150），共1585名SCD患者。大多数研究为横断面设计（n=7），三项为回顾性病历审查。仅两项研究关注成人。五项研究纳入不同SCD基因型患者，两项仅纳入HbSS，三项未指定基因型。

**3.2. 质量评估**
质量评估结果：不满意的（unsatisfactory）n=4，满意的（satisfactory）n=5，良好（good）n=0，非常好（very good）n=1。所有研究均未使用经过验证的工具（如PARDI访谈）来识别异食癖，但所有横断面研究使用了类似问题（如“您的孩子是否吃非食物物品？”）来评估异食癖行为。

**3.3. 结局**
**3.3.1. 异食癖的合并患病率**
所有10项研究（n=1585名SCD患者）纳入荟萃分析，异食癖患病率从15%到66%不等（n=567患异食癖）。SCD患者中异食癖的合并患病率为34%（REM 34%，95% CI 24%–46%，I²=94%，p<0.0001）。基于地理区域的亚组分析显示显著差异，非洲患病率显著更高（p<0.0001）。不同研究设计间的亚组差异不显著（p=0.7534）。

**3.3.2. 摄入物质**
五项研究报告了异食癖患者摄入的物质，但一项研究因细节不足未纳入合并。来自Rodrigues的研究报告纸张（n=30）、织物（n=13）和粘土/泥土（n=9）为最常见物质。其余四项研究（n=280）的数据合并显示，粘土/泥土（n=110，39.3%）、纸张（n=60，21.4%）和织物（n=29，10.4%）最常见。粘土/泥土的高计数主要受苏丹研究驱动，其中90名患者摄入粘土。

**3.3.3. 关联因素**
**3.3.3.1. 生物关联因素**
**3.3.3.1.1. 年龄**：四项研究直接调查了年龄与异食癖的关系，均发现年龄较小与异食癖相关。Aloni等人报告异食癖组中位年龄（7.4岁）显著低于非异食癖组（9.3岁，p<0.05）。Ivascu等人发现异食癖儿童平均年龄（7.9±3.7岁）显著低于非异食癖组（10.1±4.0岁，p≤0.001），且按基因型分层后仍显著。Lemanek等人通过儿童饮食行为量表（CEBI）发现年龄与异食癖显著相关。Rodrigues的描述性数据显示两组年龄相似，但未进行直接比较。
**3.3.3.1.2. 性别**：四项研究考察了性别与异食癖的关系，仅两项进行了统计比较。Ivascu等人报告异食癖患者中性别分布几乎相等（女性49.6%，男性50.4%）。Lemanek等人报告性别与功能失调性进食行为（包括异食癖）无关。两项描述性研究未发现明显差异。
**3.3.3.1.3. SCD基因型**：五项研究报告了基因型与异食癖的关系，但仅三项进行了统计比较。Ivascu等人发现HbSS患者异食癖患病率（35.7%）高于HbSC/HbSβ⁺（25.5%，p=0.03）。Lemanek等人和Viswanathan等人未发现基因型与异食癖的显著关联。Viswanathan等人报告HbSC/HbSβ⁺患者的自发缓解率更高（68.4% vs 28.6%，p=0.01）。
**3.3.3.1.4. G6PD缺乏症**：一项研究未发现葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PD）缺乏与异食癖的显著关联（OR=4.15，95% CI 0.62–27.72，p=0.148），但样本量小可能限制统计效能。
**3.3.3.1.5. 体重、身高和BMI**：四项研究考察了人体测量指标。Ahmed等人发现异食癖儿童身高和体重低于?3 SD的比例更高。Ivascu等人报告异食癖患者在特定年龄组体重显著更低，但可能受年龄差异影响。三项研究关于BMI的结果不一致：Aloni等人和Rodrigues未发现差异，而Redding-Lallinger等人报告成人男性异食癖患者BMI较低（20 vs 23 kg/m²，p=0.0002）。
**3.3.3.1.6. 羟基脲和/或输血治疗**：两项研究考察了治疗与异食癖的关系。Aloni等人未发现羟基脲使用与异食癖的显著关联。Viswanathan等人报告接受羟基脲或输血治疗的HbSS/HbSβ⁰患者异食癖改善或缓解率更高（60% vs 21%，p=0.04），可能与胎儿血红蛋白（HbF）增加有关。
**3.3.3.1.7. 合并症**：研究了卒中和脑血管病变。Ivascu等人报告卒中患者异食癖患病率与非卒中患者相似（34.6% vs 31.6%）。Aloni等人未发现经颅多普勒（TCD）异常与异食癖的显著关联（OR=0.85，95% CI 0.22–3.21，p=1.00），但未明确TCD异常阈值。
**3.3.3.1.8. 疾病严重程度指标**：四项研究考察了疾病严重程度与异食癖的关系。Lemanek等人发现照护者报告和儿童报告的疼痛频率与功能失调性进食评分相关，但疼痛强度评分不相关。Ivascu等人和Rodrigues未发现住院天数或急诊就诊次数的差异。Viswanathan等人未发现基于复合严重程度评分的异食癖患病率差异。
**3.3.3.1.9. 血红蛋白水平**：五项研究考察了Hb水平。Ahmed等人（仅HbSS）报告异食癖组Hb更低（79.3±18.3 g/L vs 90.2±28.0 g/L，p=0.02）。Aloni等人和Ivascu等人（HbSS亚组）也发现Hb显著降低。Lemanek等人和Rodrigues未发现显著关联。
**3.3.3.1.10. 血细胞比容**：Lemanek等人未发现血细胞比容与异食癖评分的显著相关。
**3.3.3.1.11. 红细胞计数**：Ivascu等人未发现RBC计数在异食癖与非异食癖组间的差异，无论是否按基因型分层。
**3.3.3.1.12. 平均红细胞体积**：四项研究均未发现MCV与异食癖的显著关联。
**3.3.3.1.13. 网织红细胞计数**：三研究结果不一致。Ahmed等人报告异食癖组网织红细胞计数显著更高（10.3±9.8% vs 6.0±6.4%，p=0.002）。Aloni等人和Ivascu等人未发现显著差异。
**3.3.3.1.14. 乳酸脱氢酶**：Aloni等人未发现LDH水平在两组间的显著差异。
**3.3.3.1.15. 胎儿血红蛋白**：Ivascu等人未发现HbF水平差异。Viswanathan等人报告异食癖改善患者HbF增加更多（19.8% vs 4.6%，p=0.06），但未达统计学意义。
**3.3.3.1.16. 微量营养素：锌、铜和铅**：Ahmed等人报告异食癖组血清锌更低（46.4 mg/dL vs 51.8 mg/dL，p~0.001），但Aloni等人未发现差异。Aloni等人未发现铜和铅水平的差异。Redding-Lallinger等人报告异食癖患者更可能被诊断为营养缺乏（39% vs 14%，p=0.04）。
**3.3.3.1.17. 铁缺乏和代谢指标**：三项研究考察了铁状态。Aloni等人未发现铁蛋白与异食癖的关联。Redding-Lallinger等人报告异食癖组铁蛋白更低（374 vs 1256 ng/mL，p=0.0069），但无铁缺乏。Ahmed等人报告所有异食癖患者血清铁正常。Texeira等人未发现膳食铁摄入与异食癖的显著关联。
**3.3.3.1.18. ω-3脂肪酸补充**：Khan等人研究6个月ω-3补充对沙特阿拉伯SCD儿童的影响，基线时66名参与者中26名有异食癖，补充后无病例报告，且每日热量摄入显著增加。

**3.3.3.2. 心理关联因素**
**3.3.3.2.1. 异常进食/功能失调性进食模式**：两项研究考察了功能失调性进食与异食癖的关系。Lemanek等人发现严重异食癖儿童在CEBI上的总体功能失调性进食评分高于非异食癖对照组，但轻中度异食癖无此关联，且ChEAT评分未发现关联。Rodrigues未发现显著组间差异，但当前异食癖组评分略高。
**3.3.3.2.2. 冲动性**：Rodrigues使用UPPS冲动行为量表评估情绪冲动性，发现当前异食癖儿童得分（M=11.07，SD=10.23）显著高于过去异食癖组（M=4.42，SD=6.05）和无异食癖组（M=4.50，SD=6.55；p<0.05）。

**3.3.3.3. 社会关联因素**
**3.3.3.3.1. 家族史**：两项研究考察了阳性家族史与异食癖的关系。Ahmed等人报告SCD组异食癖家族史比例（63.6%）显著高于对照组（28%，p~0.001），但未直接比较SCD组内异食癖与非异食癖患者的差异。Redding-Lallinger等人报告异食癖个体中75%有异食癖兄弟姐妹，而对照组为34%（p=0.007）。
**3.3.3.3.2. 家庭情况满意度**：Rodrigues使用家庭适应性与凝聚力评估量表（FACES）评估家庭满意度，发现当前异食癖儿童父母的满意度（M=37.88，SD=8.44）显著低于过去异食癖组（M=44.32，SD=4.64）和无异食癖组（M=42.42，SD=6.79；p<0.05）。
**3.3.3.3.3. 社会经济地位**：Lemanek等人发现低SES与照护者报告的异食癖症状频率显著相关（p<0.05）。Rodrigues的描述性数据显示当前异食癖组家庭年收入更低。
**3.3.3.3.4. 食物不安全**：Rodrigues使用食物安全调查模块简短版评估食物不安全，当前异食癖组得分略高，但差异无统计学意义。

**4. 讨论**
本系统综述与荟萃分析估计SCD患者异食癖合并患病率为34%（REM 34%，95% CI 24%–46%，I²=94%，p<0.0001），是一般人群的11倍。亚组分析显示无设计差异，但地理区域有显著差异，非洲患病率最高。粘土/泥土、纸张和织物是最常见摄入物质，但受苏丹研究驱动。在大多数其他研究中，纸张最常见。生物因素中，年龄较小、体重较低、HbSS患者Hb水平较低与异食癖相关。其他因素如HbSS基因型、低体重/BMI、频繁VOC、住院、网织红细胞计数、锌、铁蛋白和低ω-3摄入虽被提示但证据不一致。铁缺乏在SCD中未显示与异食癖相关。心理因素中，高冲动性与异食癖相关，可能反映抑制控制受损。社会因素中，阳性家族史、低SES和低家庭满意度与异食癖相关。目前尚无研究专门调查SCD异食癖的神经生物学因素。未来需要整合神经影像学与生物、心理和社会测量的纵向研究。本综述的优势在于首次综合证据，但受限于研究数量少、质量低、缺乏验证工具、高异质性。结论：SCD异食癖患病率高，心理社会因素可能起重要作用，需进一步研究。