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Klinefelter综合征（KS）通常在年轻成年人中被诊断，但产前检测的进步已使其在更早的年龄被识别。相反，在晚年被诊断仍然不常见，但仍有发生。独立于诊断年龄，由于疾病知识的进步、医疗保健系统的改善以及医生和患者意识的提高，KS个体现在比过去获得更精确和个性
Klinefelter综合征（KS）通常在年轻成年人中被诊断，但产前检测的进步已使其在更早的年龄被识别。相反，在晚年被诊断仍然不常见，但仍有发生。独立于诊断年龄，由于疾病知识的进步、医疗保健系统的改善以及医生和患者意识的提高，KS个体现在比过去获得更精确和个性化的护理管理。因此，KS个体通常被置于结构化随访护理下，确保长期监测延续至老年。本综述侧重于KS中骨量减少和骨质疏松的病理生理学和管理。此外，伴随KS的衰老将医生的注意力从青年期的生殖功能转向合并症、认知变化和衰老生物标志物，并长期持续。从这一角度，慢性心血管和代谢疾病以及骨骼健康成为老年KS个体的优先事项。特别是，骨质疏松和骨质疏松性骨折应通过补偿性腺功能减退和可能的骨活性治疗进行筛查和治疗，因为骨质疏松可能在年轻成年人中已存在，但随年龄增长而恶化。这些文献中与KS相关的合并症在KS个体（尤其是老年KS）中相比一般人群的发生频率有多高，仍有待确定。在临床实践中，老年KS男性的管理应包含激素测定和性腺功能减退治疗之外的多种评估，旨在以整体方式处理KS个体的健康。
1 引言
1942年Klinefelter等人首次描述该综合征时，未包含任何关于骨脆性或骨质疏松的参考，仅关注性腺功能减退的典型体征和症状以及女性化表型。随着时间的推移，对Klinefelter综合征（KS）认识的进步逐步揭示了与表型相关的新临床问题，从而扩展了体征、症状和合并症的范围。在早期阶段，关于骨骼的初步发现使研究者聚焦于骨骼成熟和骨骼比例。最近，男性骨质疏松知识的增加也引起了近年来对KS中骨质疏松主题的关注。
2 KS中骨骼健康的历史性开创性观察
尽管骨骼健康长期以来被认为是KS的潜在问题，但缺乏基于骨密度（BMD）测量的证据。首次观察到KS中BMD降低是在1984年，当时发现与对照组相比，一小样本KS青少年中前臂BMD显著降低；随后，同一研究组在KS成年人中进一步证实了这一点。此后，该领域的临床兴趣显著增长，但稳健证据仅在21世纪初随着BMD评估的进步、双能X射线吸收测定法（DXA）在临床实践中的广泛采用以及对KS合并症研究重要性的认识提高而出现。如今，骨骼健康已成为一个关键临床问题，因为KS男性常经历BMD降低，可能从骨量减少进展为骨质疏松和骨质疏松性骨折。这一多因素条件的临床影响显著。事实上，研究显示KS男性因髋部骨折导致的死亡率增加，以及椎体、髋部和前臂骨折的住院率更高。此外，KS中骨骼健康的临床意义在生命周期中不同，导致根据患者年龄采取不同的临床管理。
3 生命周期中的骨骼健康
骨量和骨质量的改变可早期发展，并从青春期前阶段进展至成年期。这一进展反映了内分泌、代谢和遗传因素之间的复杂相互作用。与这些观察一致，椎体骨折已在所有年龄组的KS个体中被报告，无论其实际年龄如何。这强调KS中的骨脆性不仅是衰老的后果，而是终身的临床特征。
3.1 青春期前生活
异常的上半身与下半身比例，以腿部相对于躯干不成比例地长为特征，是KS固有的骨骼功能障碍的关键临床表现。值得注意的是，这种异常比例常在青春期开始前已存在，提示骨骼生长改变并非仅继发于睾酮（T）缺乏，而可能反映了额外X染色体及可能其他特定遗传因素对骨骼发育的直接影响。虽然大多数KS男孩在青春期时血清T水平生理性升高，允许骨骺成熟和闭合，但基线骨骼比例仍存在。在青春期或青春期后期发生性腺功能减退的情况下，即使低至正常的血清T水平也可能导致身材高大，进一步加剧上下骨骼节段之间的差异，因为腿部纵向生长（自婴儿期已增加）持续不成比例。然而，血清T在成年期前通常正常，青春期延迟和性腺功能减退在KS青春期罕见。因此，KS中的骨骼发育表现为与健康参考人群相比，婴儿期生长减少且缩短，随后在儿童期和青春期加速生长并增大，最终导致成年身高更高。青春期前KS中较早产生少量T，以及超数X染色体的存在及其相关SHOX基因的逃逸失活导致三个拷贝，是KS身高较高的可能机制。虽然关于儿童和青少年KS骨骼代谢的研究相对罕见，但新兴数据表明不利的骨骼谱可能在成年期前已存在。因此，研究表明皮质骨量和BMD可能在青春期前年龄（甚至在性腺功能减退发生前）已受损。支持这一观点，Vogiatzi等人对93名青春期前男孩（平均年龄7.5岁）的研究发现，25.7%的骨健康指数（BHI）低于?1标准差，表明早期骨量缺陷。类似地，Hickmann等人评估了50名儿科患者（平均年龄12岁），观察到四肢骨骼中皮质骨积累的轻微减少。有趣的是，虽然皮质缺陷存在，但严重程度低于成年人（10% vs. 21%），且该特定队列中腰椎（LS）BMD Z评分保持在正常范围内。此外，该研究中维生素D缺乏是骨量减少的主要风险因素。大多数儿科研究中的一致发现是维生素D的关键作用。在一项初步研究中，约一半参与者维生素D状态低，BHI和BMD评分均低于预期，平均BHI标准差评分（SDS）为?1.42±1.22，平均LS BMD Z评分为?0.92±1.00。同样，低25-羟基维生素D（25-OHD）状态是Hickmann等人研究中与皮质骨量减少相关的唯一显著因素，影响一半人群。其他研究也报告了类似比例的维生素D缺乏，提示早期代谢因素（而非仅激素因素）在KS儿童期骨矿化不良的发展中起关键作用。有趣的是，关于儿科骨骼健康的视角已被更近期的证据所完善。虽然Aksglaede等人最初报告KS儿童骨矿物含量（BMC）正常，但他们2023年对更大队列的后续研究提供了更深入的见解。他们证明，虽然绝对BMC看似正常，但校正骨面积后显著降低，提示KS儿童的骨骼可能具有正常矿物量，但由于骨头更大或更长而在结构上“稀释”。这一相对缺陷表明骨矿物状态受损，已在儿童期和青春期存在，与先前发现更一致。未来研究需确认KS儿童和青少年期矿化不良，并采用能最小化生长骨骼中众多混杂变量（如根据不同成分[小梁和皮质]的骨大小和宽度、伴随骨伸长、维生素D相互作用和骨软化症的作用、T产生的早期和量、通过金标准液相色谱-串联质谱法（LC-MS/MS）正确测量性类固醇、遗传和表观遗传因素，以及DXA在评估生长骨骼BMD中的陷阱）的研究设计。
3.2 从儿童期到成年期：骨骼健康连续体
从儿科到成年期的过渡标志着骨骼脆性的显著进展。虽然骨改变始于儿童期，但证据表明骨谱存在明确的年龄相关恶化，反映了跨越患者整个生命的临床连续体。这强调了成功的护理过渡的重要性，以确保护理管理KS典型的主要临床方面以及主要合并症（包括性腺功能减退）——这些在从青春期到成年期可能在其表现和严重程度上发生变化。就骨骼健康而言，骨量受损的患病率和程度在成年期变得更加明显。流行病学研究表明，骨质疏松影响约6%–15%的KS个体，而骨量减少在25%–48%的病例中被报告。引人注目的是，高达40%的患者可能同时显示骨质疏松和骨量减少的特征，强调了该人群骨代谢的严重受损。特别是，KS患者显示低总体积BMD和降低的小梁密度，皮质骨也至少部分减少。来自三级内分泌中心（专门管理男性骨质疏松）男性转诊的真实世界分析的最新数据显示，在14年随访期中，8%的男性为KS患者。此外，少数开创性研究表明，KS男性中骨微结构改变可能与BMD受损并存，提示可能的骨质量恶化。然而，临床观察和横断面研究数据表明，骨量减少和骨质疏松均非KS的一致特征，即使在有记录的性腺功能减退和低血清T存在时也是如此。在首次观察和详细流行病学研究确认骨质疏松为KS主要合并症后，进一步研究还记录了成年期骨折风险增加，尤其是脊柱和BMD降低的患者。因此，椎体骨折在KS男性中相对常见，即使在年轻年龄。这一进展将研究指向内分泌因素的作用。虽然初始骨骼比例由遗传驱动，但T缺乏传统上被认为是成年期的主要贡献者，尽管其他因素最近已被确立。性类固醇的下降无疑进一步恶化已受损的骨结构，尽管其他复杂激素、遗传和代谢机制在疾病病理生理学中继续发挥作用。
4 KS中骨改变的病理生理学
目前，KS中的骨脆性被公认为多因素条件。这种骨骼脆弱性源于遗传、激素和机械因素在整个生命过程中复杂的相互作用。
4.1 超数X染色体
额外X染色体的遗传影响被认为在KS的多种合并症中起作用。骨丢失、BMD降低和骨质量改变常在KS中早期发生（甚至在青春期性类固醇增加之前），也可能与超数X染色体的作用相关。然而，具体的潜在分子机制目前仍未知，标志着对该疾病理解的关键知识空白。在KS实验模型中，雄性XXY小鼠发展出无法用T缺乏解释的骨表型改变，强烈提示其他遗传相关机制参与骨矿化和结构的改变。
4.2 睾酮和雌激素血清水平的作用
T对破骨细胞、成骨细胞和骨细胞发挥多水平效应，发挥双重作用：在青春期转变期间促进骨膜骨形成，并在整个成年期减少骨吸收。这些效应通过两条不同途径实现。T直接通过雄激素受体（AR）作用，但也通过芳香化酶转化为雌二醇（E2）后间接作用，随后结合雌激素受体（ER）。因此，男性性类固醇缺乏是男性骨质疏松的明确继发性原因。由于性腺功能减退是KS的标志，T缺乏可能对KS男性的骨骼健康有害。低血清T在KS中导致BMD降低，尤其在LS，而睾酮替代疗法（TRT）在LS处轻微改善BMD。此外，椎体骨折在低血清T的KS中更常见，在血清T正常者中较少见，尤其是接受TRT治疗者。考虑到T对骨骼的益处，低于正常的血清T水平可能加剧KS中骨状态恶化。然而，有力证据表明，即使在生理性血清T水平存在时，KS中仍发生骨丢失，提示T以外的其他潜在因素可能参与骨脆性发展。此外，KS传统上被认为与循环雌激素增加相关。尽管KS与对照之间血清E2无差异，但血清E2与T比值的可能增加（对应于相对高雌激素血症）属于KS男性的激素表型。理论上，这种相对高雌激素血症应发挥保护作用以防止骨丢失，从而抵消T缺乏。因此，雌激素在维持男性BMD方面比雄激素更具影响力，特别是通过其强力抑制骨吸收。证据表明，当血清E2水平降至20 pg/mL以下时，出现显著的骨骼和代谢后果。这强调，如果存在，雌激素缺乏（通常继发于KS中低T水平）是男性骨脆性的主要驱动因素。T通过增加肌肉质量和力量间接提供骨骼合成代谢刺激。这种增强增加对骨骼的机械负荷，这是骨骼强化和生长的基本信号。因此，性类固醇缺乏与任何年龄男性BMD降低密切相关，因为性腺功能减退被认为是男性继发性骨质疏松的主要原因之一。
4.3 维生素D缺乏
KS男性骨骼健康的一个关键因素是睾丸间质细胞在维生素D代谢中的作用。这些细胞表达CYP2R1酶，负责约60%的循环25-羟基维生素D3（25-OH-D3）。在KS中，原发性睾丸损伤及相关双睾丸体积减少直接损害这一酶促途径，导致25-OH-D3水平慢性降低。这种缺陷显著影响骨矿化，与T水平无关。支持这一机制，临床数据显示，维生素D补充联合TRT相比单独TRT在BMD和T评分方面带来显著更大的改善。
4.4 胰岛素样因子3
胰岛素样因子3（INSL3）是一种由成熟睾丸间质细胞产生的肽激素，通过RXFP2受体直接促进成骨细胞分化和增殖。此外，它刺激必需骨基质蛋白（如骨钙素和骨连接素）的表达。INSL3的影响延伸至肌肉健康，后者有助于骨骼完整性。在KS和其他伴睾丸间质细胞损伤的性腺功能减退形式的男性中，INSL3循环水平降低，并随年龄下降，可能参与进一步恶化骨强度。然而，关于INSL3参与骨骼的证据主要停留在临床前阶段。
4.5 身体成分、骨骼肌和机械负荷
在KS成年人中，骨骼完整性因身体成分改变而进一步受损。这些个体常表现出肌肉质量减少和肌肉减少症（sarcopenia），这种状态由低血清T、维生素D和INSL3水平驱动。减少的瘦体重降低骨骼负荷，这是骨形成的关键机械刺激。这种肌肉与骨骼之间的相互作用，也称为骨肌减少症（osteosarcopenia），进一步加剧了该人群观察到的骨质疏松风险升高。其他数据也强调了不利身体成分（特别是减少的瘦体重和增加的脂肪量）在影响KS个体骨质量和椎体骨折风险中的关键作用。
4.6 AR基因与骨骼
KS中雄激素信号传导的效率受AR基因显著影响。该基因位于X染色体上，含有多态性CAG重复区域。在KS（47, XXY）个体中，AR基因存在两个拷贝，但其雄激素敏感性取决于特定的反比关系：较长的CAG重复与较低的受体反应性相关。CAG长度的影响因X染色体失活模式而进一步复杂化。事实上，骨骼中AR表达水平可能影响BMD，并有助于解释部分KS患者中TRT疗效有限。具体而言，AR表达降低与BMD降低相关，尤其影响小梁骨而非皮质骨。然而，关于CAG重复对KS个体骨骼健康作用的结果相互矛盾，表明AR多态性与KS中BMD之间无关联。
4.7 未解决的病理生理学问题
尽管证据日益增多，但对KS患者骨脆性的病理生理学仍部分理解。首先，存在一个显著悖论：大多数KS个体正常进入青春期，并在整个年轻成年期维持正常血清T水平。这表明BMD降低可能是疾病本身的内在特征，可能归因于超数X染色体。其次，虽然低BMD数据可用，但缺乏坚实证据，尤其是关于小梁骨。第三，该人群已充分记录的维生素D缺乏提出了一个关键诊断问题：我们观察到的是真正骨质疏松还是骨软化症？最后，来自基础研究和临床前模型（尤其是关于INSL3和AR受体敏感性的数据）仍需要更多证据以确认其在人类中的作用。此外，知识中的几个空白仍限制临床护理。我们尚未确定额外X染色体上损害骨骼健康的具体遗传机制，并且缺乏婴儿期和青春期早期激素水平的充分数据。此外，虽然先进检测如LC-MS/MS对于检测微妙激素缺乏至关重要，但大多数医院尚未广泛可用。此外，DXA数据在真实世界环境中并非普遍可用。最近，KS中典型原发性性腺功能减退的血清卵泡刺激素（FSH）升高已被直接与骨丢失及男性和女性中骨质疏松性骨折风险升高相关联。FSH对骨量的这一负面影响是基于FSH对骨细胞直接作用的假定，由绝经后妇女中高FSH水平与BMD降低相关性的发现所支持，但大多数研究表明FSH不影响男性骨量，且FSH的性腺外作用仍有待确认。总之，KS中的骨骼健康是一个复杂挑战，遗传、代谢缺口和诊断限制在此交汇。解决这些问题是以更个性化和早期干预方法保护这些患者的唯一途径。
5 KS中骨骼健康的实用临床方法
根据当前欧洲男科学会（EAA）临床指南，成年KS患者骨骼健康的管理需要主动和系统的方法。诊断、治疗和随访应按照其他男性骨量减少或骨质疏松的标准进行，符合现有指南建议，并根据患者年龄定制。
5.1 儿童期、青春期和早期成年生活
在儿童期和青春期，维生素D状态是最重要的监测参数。青春期和年轻成年期是峰值骨量获取的关键时期，此时强烈建议进行DXA扫描，以便基于峰值骨量DXA值对未来骨质疏松发展风险进行分层。应在年轻成年人达到峰值骨量后执行。通常，由于年轻成年男性骨矿化风险低，DXA不再进行，但如KS和其他继发性骨质疏松形式这类峰值骨量次优和年轻年龄骨质疏松高风险条件构成例外，尤其是青春期前和青春期发生的所有性腺功能减退形式。
5.2 成年期
在成年期，认识到这些个体面临低BMD和骨折风险增加（该风险独立于血清T水平持续存在）至关重要，需要超越单纯激素替代的策略。因此，建议在首次就诊时进行综合骨评估。这一初始评估基于强制性的细致医疗访谈（旨在检测KS以外的其他风险因素）和详细体格检查。访谈必须探索钙和蛋白质饮食摄入的详细历史（以检测可能营养缺乏）、既往或伴随疾病（不仅内分泌）导致继发性骨质疏松以及肠道运动（以识别与吸收不良相关的可能胃肠道疾病）。此外，强制收集当前和既往治疗史。诊断评估应包括KS腰椎和股骨水平的DXA分析。由于许多KS患者尽管有骨量减少甚至正常BMD仍经历骨折，评估骨微结构（如可行）至关重要。在此背景下，小梁骨评分（TBS）已被证明是评估骨质量和预测椎体风险的重要诊断补充。此外，骨应变指数（BSI）可能在未来提供额外诊断潜力。此外，在可用的情况下，全身DXA提供关于身体成分的见解，这是肌肉-骨骼单位完整性的关键决定因素。首次就诊时的综合临床评估应整合访谈信息、DXA和TBS，以及正式骨折风险计算（如FRAX评分）。这必须辅以细致的医疗访谈以识别外部风险因素。完整的临床病史对于识别骨骼脆性高风险个体至关重要。除内分泌因素（如青春期延迟或既往性腺功能减退）外，临床医生必须评估非创伤性骨折史和骨质疏松性骨折或骨质疏松的家族倾向。评估还应筛查椎体骨折体征（如身高丢失或慢性背痛），以及生活方式因素（久坐、吸烟、酗酒和营养不良）。最后，识别合并症（如吸收不良、糖尿病或慢性肾病）和使用骨毒性药物（如糖皮质激素）至关重要，这些可能进一步加剧KS患者的骨丢失。为确保Klinefelter患者的最佳骨骼健康，将性类固醇维持在正常范围内至关重要。因此，强制进行患者激素状态的完整生化评估，包括总T、性激素结合球蛋白（SHBG）、黄体生成素（LH）、FSH和催乳素。这一组合对于表征KS典型的原发性睾丸衰竭和排除影响性腺功能的其他因素是必要的。对于T缺乏的准确诊断，应使用早晨血样两次确认低血清T低于350 ng/dL。虽然维持骨量的确切阈值仍有争议，但低于200 ng/dL的水平与骨丢失和骨质疏松密切相关。此外，SHBG似乎是男性骨折风险增加的独立相关因素，尽管目前该信息在临床实践中无实用价值。血清E2在男性骨骼健康中也起关键作用。证据表明，性腺功能减退男性的骨丢失因雌激素缺乏而恶化；事实上，维持足够雌激素水平的患者比T和E2均低的患者具有更好的BMD。虽然理论上测量E2可帮助识别骨折高风险患者，但其常规使用目前受限，因为标准实验室检测常缺乏准确测量男性中通常极低E2水平所需的灵敏度。因此，E2检测不是常规要求，但当怀疑严重缺乏时应考虑。此外，所有成年患者应在首次就诊时测定血浆维生素D水平，无论当前BMD如何。基于这些结果，临床医生应启动适当的维生素D和钙补充（如必要），随后根据患者个体临床特征进行随访。对于通过DXA或临床条件（如记录的骨质疏松性骨折）临床诊断为骨质疏松的患者，诊断评估应进一步扩展至包括血清钙（最好校正白蛋白）、磷和甲状旁腺激素（PTH），以及尿钙。这些测量对于排除其他常见继发性骨质疏松形式（如原发性甲状旁腺功能亢进）至关重要，后者可能与KS典型的骨骼脆性共存。骨转换标志物（BTM），如骨形成的第一型前胶原N端前肽（P1NP）和骨特异性碱性磷酸酶（bALP），以及骨吸收的C端肽（CTX）的临床效用，在性腺功能减退性骨质疏松的管理中仍不明确。虽然KS患者中BTM升高可能提示高骨转换和活跃骨丢失，但其诊断价值目前受限于缺乏支持其预测骨折风险或严格识别需要药理学干预患者的坚实证据。然而，BTM在临床实践中仍有价值。尽管尚未在此特定人群中充分验证用于常规使用，但它为临床医生提供了监测治疗生物学反应的动态工具。由于已知抗吸收治疗显著降低BTM水平，这些标志物可在个体基础上用于评估治疗疗效。因此，虽然不推荐用于常规筛查，BTM可能代表个性化临床管理的辅助资源。对于疑似椎体骨折（基于背痛或身高减少）的病例，应进行胸腰椎X线检查以检测潜在椎体骨折。由于无症状椎体骨折的高患病率（尤其在骨质疏松男性及性腺功能减退男性中），即使无临床骨折怀疑，也应根据临床情况考虑X线检查。
6 KS男性骨质疏松的治疗
6.1 生活方式改变及维生素D和钙补充
管理KS患者骨质疏松的主要目标是降低骨折风险以及骨质疏松性骨折的一级和二级预防。主动方法必须从生活方式改变开始，应在诊断时引入并终身维持。定期负重和抗阻运动对于提供骨形成的机械刺激至关重要，而戒烟和减少酒精摄入是消除骨骼丢失独立风险因素的必要条件。应提供营养咨询以对抗肌肉减少症、钙失衡和维生素D耗竭。然而，这些干预必须基于坚实的营养基础，从充足的钙摄入开始。推荐平均每日目标1000–1200 mg，理想通过饮食来源实现；若摄入不足，则需药理学补充。与钙并行，维持维生素D充足是强制性的，通常需要每日至少800 IU补充以保持血清25(OH)D水平高于30 ng/mL（75 nmol/L）的阈值。必须强调，钙和维生素D补充单独不足以作为KS骨质疏松的独立治疗。相反，其优化是任何药理学干预的强制先决条件，确保治疗疗效并预防抗吸收或合成代谢制剂的并发症。由于睾丸体积小和上述25-OH-D3缺乏，在KS男性中可考虑给予骨化二醇（calcifediol）代替胆钙化醇（cholecalciferol）。
6.2 TRT对KS骨骼健康的作用
TRT的管理是KS患者管理的基石，主要治疗T缺乏，并作为骨骼健康的辅助治疗。TRT促进有记录低血清T的年轻成年人获得峰值骨量，并防止成年期骨丢失加速。然而，作为KS人群骨质疏松独立治疗的TRT影响仍存在争议。尽管其全身益处，临床证据表明许多KS患者中TRT未显著改善BMD。虽然一些老年性腺功能减退男性的研究显示LS BMD适度增加，但这些效应在KS表型中往往较不显著，因为骨骼脆性可能由雄激素缺乏以外的因素驱动。尽管TRT在恢复血清T至生理水平方面高度有效，其对KS患者BMD的影响可变。证据显示，长期TRT的显著数量患者持续显示低BMD，骨折风险与未治疗的性腺功能减退KS个体无显著差异。回顾性数据显示，在初次治疗患者中LS BMD轻微增加（约每年+0.62%）。此外，在性腺功能减退男性（不一定是KS）中，TRT对骨量有适度影响，且不能使BMD正常化，BMD增益的最大效果在LS处实现。同样，荟萃分析数据显示，KS中TRT在增加LS BMD方面有效，但股骨位点无效。关键是，目前无坚实证据表明TRT显著降低已确立骨质疏松的性腺功能减退男性（包括KS男性）的骨折风险。在临床实践中，不应使用不可芳香化的雄激素如诺龙（nortestosterone）和二氢睾酮（dihydrotestosterone），因为它们不转化为雌激素，从而避免雌激素对骨骼的益处。椎体骨折在低血清T的KS中更常见，在血清T正常的KS中较少见，尤其是接受TRT治疗者。因此，虽然TRT对于解决基础激素缺乏至关重要，但不应作为高位骨折风险KS患者的唯一治疗以预防骨质疏松性骨折。在这些个体中，强制补充激素替代与特定抗吸收或合成代谢药物，因为联合疗法提供更可靠的策略来增加骨量并确保长期骨骼保护。
6.3 骨活性治疗
KS男性骨活性治疗的主要指征是骨质疏松性骨折高风险。当前文献的一个显著限制是主要随机对照试验（RCTs）通常聚焦于更广泛的骨质疏松男性人群，常包括低或临界T水平受试者，而未专门关注KS。尽管如此，这些研究一致显示几种药理学药物显著增加男性人群BMD，尽管RCTs中纳入的男性数量大多相对较小。在抗吸收药物中，口服双膦酸盐（阿仑膦酸钠70 mg每周和利塞膦酸钠35 mg每周）在增加男性骨量方面显示疗效。然而，静脉唑来膦酸（5 mg每年）是该类别中唯一具有坚实RCT数据专门确认男性人群骨折风险降低的药物。另一种抗吸收治疗是地舒单抗（denosumab，60 mg，每6个月皮下注射），一种针对核因子κB受体活化因子配体（RANKL）的人单克隆抗体。虽然RCTs确认其在睾酮低下男性中增加BMD的疗效，但男性专属人群的骨折减少数据与唑来膦酸相比仍不明确。对于需要合成代谢方法的病例，甲状旁腺激素（PTH）类似物特立帕肽（teriparatide，20 μg每日皮下注射）代表一种有效选择，尤其对严重骨质疏松患者，因为它已显示在性腺功能减退亚组中显著改善骨微结构和密度。需注意，其他强效合成代谢药物如罗莫索单抗（romosozumab，一种硬骨素抑制剂）和阿巴洛肽（abaloparatide，一种PTH相关肽类似物）目前仅获批用于女性。因此，其在男性骨质疏松中的使用尚未得到监管适应症支持。最终，治疗选择应个体化，考虑骨丢失的严重程度和KS患者的具体临床特征，同时承认所有这些药物已在包含性腺状态受损男性的队列中得到验证。
7 KS中的衰老
近期证据提示KS可能以加速、过早衰老状态为特征。使用表观遗传时钟的分子研究显示这些患者存在年龄加速，与略降低的寿命（约2-6年）及标准化死亡率比1.3-2.0相关。端粒长度（过早衰老的生物标志物）在KS青少年中较高，但在成年期其他十年中相当。这种生物学倾向转化为内分泌和代谢系统的过早衰退，这一情况在男性衰老中发生，但在KS男性中提前约三十年。虽然血清T水平在早期成年期可能保持在正常范围内，但它们比一般人群显著更早下降，65%–85%的KS患者在25岁后变得性腺功能减退。这种早发性性腺衰竭需要定期监测，即使当前水平正常的年轻男性。与这一内分泌衰退并行，KS中的衰老与身体成分的进行性恶化相关。脂肪量增加和代谢损伤遵循与一般人群相同的趋势，但通常更严重且更早发生。因此，衰老作为肥胖、心血管疾病和2型糖尿病风险的关键倍增因子，独立于综合征的基线倾向。此外，与衰老严格相关的几个方面如神经认知、衰弱和多病共存需要精心设计的研究以获取关于KS男性整个生命周期健康和生活质量的信息。所有这些观察在流行病学研究的证据中找到了对应确认，显示KS男性相比非KS个体具有更高的发病率和死亡率。衰老期间KS男性的临床评估必须聚焦于所有与KS相关的合并症的诊断和治疗，因为这些合并症倾向于随年龄增长在数量上增加且严重程度加重。
8 结论
KS被日益认识到是一种加速生物学衰老的条件，其中通常在老年人中观察到的内分泌和代谢衰退提前发生。表观遗传研究似乎确认了这种早衰。在这一临床背景下，管理骨骼健康需要主动和终身的策略。多参数诊断方法至关重要，整合BMD与激素状态及个体风险因素的全面评估。虽然TRT对于优化峰值骨量至关重要，但作为已确立骨质疏松的独立治疗往往不足。对于骨脆性高风险患者，及时添加抗吸收治疗是强制性的。最终，只有多学科方法，处理激素、代谢和生活方式因素，才能有效保护骨骼完整性并改善KS男性的长期生活质量。
