《Inflammopharmacology》：The neuroimmune network in Alzheimer’s and Parkinson’s diseases: from mechanistic insights to biomarker-guided immunotherapies and clinical translation
神经退行性疾病如阿尔茨海默病（AD）和帕金森病（PD）传统上从神经元或小胶质细胞的视角进行研究，导致治疗成果受限。近期发现支持一个统一的神经免疫框架，其中中枢神经系统（CNS）驻留小胶质细胞、边界相关巨噬细胞、克隆性增殖的CD8+ T细胞以及外周信号中心（IL-20家族、肠-脑轴）通过前馈机制维持慢性适应不良性炎症。本综述严格审视针对该网络的试验性免疫疗法：CNS渗透性NLRP3抑制剂NT-0796（1b/2a期）在PD中展示了轴突损伤和T细胞激活的初步生物标志物降低，但仍未获批且需进一步确证性试验；抗SIGLEC10抗体ONC-841在临床前研究中改善了小胶质细胞对Aβ和tau的吞噬作用，但尚未开始人体试验；基于CAR的平台（CAR-T/NK）仍处于早期临床前阶段，面临显著的递送和毒性挑战。本文提出了一个三部分生物标志物框架，包括靶点参与（CSF IL-1β、caspase-1）、药效学反应（神经丝轻链、ASC斑点）和预测性内分型（T细胞克隆性、补体谱），以促进按神经免疫内型对患者进行分层。这些药物均未获得神经退行性疾病适应症的监管批准；所有发现均为初步结果。有效的免疫治疗最终可能需要多节点、网络感知的联合方案（例如，炎症小体抑制联合Treg增强），而非单靶点抑制。拥抱这种复杂性为未来的疾病修饰疗法提供了路线图，但严格的临床验证仍然至关重要。
**引言**
神经退行性疾病如AD、PD和额颞叶痴呆（FTD）随着全球老龄化构成重大挑战。传统治疗以神经元为中心，主要靶向清除淀粉样蛋白-β（Aβ）和过度磷酸化tau等蛋白聚集体。尽管靶向Aβ的新免疫疗法显示出一定临床前景，但其疗效有限且存在剂量限制性副作用（如淀粉样蛋白相关影像学异常ARIA），提示神经退行性变并非单纯蛋白质病，而是涉及慢性神经炎症的复杂多因素疾病。过去十年，中枢神经系统（CNS）免疫认知发生转变，“免疫豁免”概念被动态双向通讯模型取代，其中驻留小胶质细胞、外周单核细胞、适应性T细胞以及脑膜和脉络丛免疫细胞共同调控神经保护或神经毒性反应。衰老大脑中持续低度炎症（“炎性衰老”）降低小胶质细胞激活阈值，加剧突触功能障碍和认知衰退。既往抗炎治疗多聚焦单一细胞类型或细胞因子，因忽视神经免疫系统的复杂性和冗余性而转化失败。新证据表明有效治疗需同时或序贯调节T细胞、B细胞和细胞因子等多免疫元素。例如，小胶质细胞NLRP3炎症小体激活不仅加重局部损伤，还促进T细胞浸润；AD患者脑脊液（CSF）中发现克隆性扩增的CD8
+ T细胞，提示适应性免疫积极参与疾病进展。本综述旨在总结靶向整合神经免疫相互作用的近期进展，从概念基础、创新药理策略到生物标志物框架，提出从微胶质中心向系统级免疫药理学范式转变。
**从小胶质细胞中心到神经免疫网络（From Microglia-Centric to Neuroimmune Networks）**
近二十年来神经炎症研究主要集中于小胶质细胞，其激活状态、吞噬能力和炎症因子谱与Aβ积累、tau传播及神经元变性相关。TREM2、CD33等小胶质细胞风险基因的发现以及NLRP3炎症小体激活的确认具有重要意义，但仅关注小胶质细胞不足以指导治疗，忽略了其他免疫细胞和信号通路的作用。
*仅以小胶质细胞为中心模型的局限*：单细胞转录组研究显示疾病相关小胶质细胞（DAM）并非均一状态，而与其他髓系细胞群（如脑膜、脉络丛和血管周围间隙的边界相关巨噬细胞BAMs）共存。小胶质细胞具有功能双重性，既可促进神经保护（增强吞噬和营养因子释放），也可加剧病理（产生慢性炎症介质）。最关键的是，小胶质细胞为中心的观点低估了适应性免疫作用：在tau蛋白病小鼠模型中，小胶质细胞激活是T细胞招募的必要但非充分条件；CD8
+ T细胞进入脑实质后可不依赖小胶质细胞状态直接导致神经元损伤。AD患者CSF单细胞分析也鉴定出具有抗原经历和细胞毒性表型的克隆性扩增CD8
+ T细胞。
*新兴模型：神经与免疫网络的连接*：整合神经免疫网络范式认为神经退行性变源于多种免疫成分之间的失调互动，包括CNS驻留小胶质细胞和BAMs、浸润性外周T细胞和单核细胞，以及通过肠-脑轴、脑膜淋巴管和脉络丛传导的系统性免疫信号。反馈与前馈放大循环驱动神经炎症：小胶质细胞释放IL-1β损害血脑屏障（BBB）完整性促进T细胞浸润，T细胞产生的IFN-γ进一步激活小胶质细胞并增强抗原呈递，形成恶性循环。网络视角提示单一节点干预可能不足，需恢复网络内通讯平衡。1b期试验中CNS渗透性NLRP3抑制剂NT-0796不仅减少小胶质细胞IL-1β，还使PD患者CSF中T细胞激活和轴突损伤标志物正常化，支持靶向中央髓系节点可影响更广泛的免疫网络。
*重要的非小胶质细胞类型及其细胞间信号通路*：BAMs在转录组上不同于小胶质细胞，周转率更高，更依赖外周单核细胞，对衰老和疾病有独特反应。在AD小鼠模型中，BAMs内化血管周围Aβ，其功能障碍与脑淀粉样血管病相关，且更易被系统给药靶向。适应性T淋巴细胞（CD4
+ Th1/Th17、CD8
+）在AD、PD和ALS中浸润CNS，针对Aβ、tau和α-突触核蛋白的抗原特异性T细胞反应已在小鼠和人体中检测到。调节性T细胞（Tregs）通过抑制小胶质细胞激活和限制实质T细胞浸润发挥神经保护作用，低剂量IL-2或CCR4拮抗剂扩增Treg在AD和PD模型中显示获益。外周至CNS信号轴如全身炎症可加剧神经退行性变；IL-20家族细胞因子（IL-19、IL-20、IL-24）在探索性研究中于AD和PD患者脑中上调，调节小胶质细胞激活和BBB完整性，可用现有单克隆抗体靶向。肠道微生物组产生的代谢物（如短链脂肪酸）影响小胶质细胞成熟和T细胞极化，连接外周生态与CNS免疫张力。
*免疫药理学意义*：生物标志物策略需多样化，不能仅依赖小胶质细胞标志物（如TSPO-PET），而应使用多重面板测量CSF细胞因子（IL-6、IFN-γ、IL-17）、T细胞受体克隆性和BAM衍生蛋白（CD163）。联合治疗可能必要，如NLRP3抑制剂联合Treg增强剂或外周抗炎剂。基于神经免疫内型（小胶质细胞主导型vs T细胞主导型）进行患者分层可改善试验结局，该策略已在PD和多发性硬化（MS）中探索。
**神经退行性疾病中的适应性免疫（Adaptive immunity in neurodegeneration）**
适应性免疫并非延迟的继发现象，而是AD、PD和tau蛋白病的早期机制性催化剂。三大进展包括：CNS中克隆性扩增T细胞的鉴定、这些免疫反应的抗原特异性特征、T细胞与小胶质细胞相互作用的功能意义。
*AD脑中扩增的CD8
+ T细胞克隆*：单细胞转录组和TCR测序揭示AD脑内存在克隆性扩增的CD8
+ T细胞，表达颗粒酶B、穿孔素和IFN-γ等细胞毒性效应分子，富集于淀粉样斑块和tau负荷神经元附近。AD患者CSF纵向分析显示CD8
+ T细胞克隆扩增程度与认知衰退速度和轴突损伤标志物（神经丝轻链）相关。跨患者TCR库存在趋同公共克隆型，提示识别共享的CNS衍生抗原，候选抗原包括翻译后修饰的tau、Aβ衍生肽和氧化损伤产生的新表位。
*tau蛋白病和PD中针对特定抗原的T细胞反应*：在P301S tau转基因小鼠中，CD8
+ T细胞以疾病阶段依赖方式侵入大脑，清除CD8
+ T细胞可减轻神经退行性变、降低tau过度磷酸化并维持突触完整性。活化小胶质细胞通过MHC I类分子呈递抗原给CD8
+ T细胞，形成正反馈环。PD方面，α-突触核蛋白作为新抗原，部分PD患者外周T细胞对含磷酸化或硝化修饰的α-突触核蛋白表位有独特反应。PD死后脑黑质多巴胺能神经元周围聚集CD8
+ T细胞，其丰度与酪氨酸羟化酶阳性神经元数量呈负相关。
*T细胞浸润、滞留和发挥功能的途径*：T细胞进入CNS实质需穿越BBB和血-CSF屏障。衰老和退行性大脑中BBB渐进受损，即使轻微功能障碍（可在轻度认知障碍中检测）也允许活化T细胞外渗。进入血管周围间隙或CSF后，T细胞遇到抗原呈递细胞（血管周围巨噬细胞、树突状细胞和小胶质细胞），抗原识别启动激活、增殖和滞留。细胞毒性CD8
+ T细胞通过MHC I类与神经元或胶质细胞相互作用；炎症应激下神经元上调MHC I类表达，使其易受T细胞介导的破坏。
*调节适应性免疫反应的临床潜力*：通过阻断趋化因子受体（CCR2、CXCR3）或整合素（VLA-4）调节T细胞运输可限制CNS进入，但需谨慎时机以免损害免疫监视。增强Treg功能是另一策略，如低剂量IL-2扩增Treg在AD和PD模型中减轻神经炎症并改善认知或运动结局，AD低剂量IL-2 I期试验正在进行。更精准的方法包括抗原特异性耐受诱导（黏膜给药或工程化致耐受疫苗）消除致病性T细胞克隆。检查点调节需谨慎：激活检查点通路（如PD-1/PD-L1）可能减弱神经退行性疾病中的致病性T细胞反应，临床前数据显示PD-L1-Fc融合蛋白减少T细胞浸润并减轻tau病理。
**外周-中枢信号枢纽作为治疗靶点（Peripheral-central signaling hubs as therapeutic targets）**
外周来源的可溶性信号分子在CNS入口上游发挥作用，构成可及的治疗靶点。
*IL-20家族在神经免疫界面中的新兴作用*：IL-20亚家族包括IL-19、IL-20、IL-22、IL-24和IL-26，通过异二聚体受体（IL-20R1/IL-20R2和IL-22R1/IL-20R2）在脑内皮细胞、星形胶质细胞和小胶质细胞上发挥复杂、环境依赖的信号。在tau蛋白病动物模型中，中和IL-20信号可减少小胶质细胞NLRP3炎症小体激活并改善突触丢失，且不依赖淀粉样病理。临床上可用的抗IL-20抗体（银屑病II期试验）可能被重新用于神经退行性变。
*肠-脑联系：微生物代谢物作为关键总开关*：肠道微生物组产生数百种代谢物，如短链脂肪酸（SCFAs）、色氨酸衍生物（吲哚和犬尿氨酸）和次级胆汁酸，通过体循环到达CNS。SCFAs具有双重作用；色氨酸衍生的吲哚-3-丙酸（IPA）通过抑制星形胶质细胞NF-κB激活和维持BBB完整性发挥神经保护作用。临床前PD模型中口服丁酸产生菌酪酸梭菌减轻神经炎症并改善运动结局，健康供体粪菌移植正在早期AD中研究。这些策略不是直接抑制细胞因子，而是在CNS病理上游重构外周信号环境。
*肝因子与神经退行性变：肝-脑轴的见解*：肝脏分泌的肝因子如成纤维细胞生长因子21（FGF21）和α-1-抗胰蛋白酶（AAT）在神经退行性变中受关注。血清FGF21水平在前驱AD中显著升高，在中重度阶段下降，提示代偿机制不足。重组FGF21类似物（如PF-05231023）已在代谢疾病中评估，可能被重新用于神经退行性变早期。AAT是肝细胞合成的急性期蛋白，除蛋白酶抑制外还具有抗炎和免疫调节作用。AD临床前模型中，静脉注射AAT降低小胶质细胞MHC-II表达，减少IL-1β和IL-6产生，促进吞噬性小胶质细胞表型清除Aβ。
*干预途径和未解决的问题*：可立即转化的策略包括现有生物制剂重新利用（抗IL-20抗体）、微生物组靶向干预（定义菌群联合、益生元）和肝因子类似物（重组FGF21、血浆来源AAT）。这些方法靶向CNS炎症上游的外周信号，有时无需穿越BBB或利用内源转运机制。然而存在显著缺陷：各外周枢纽的贡献因疾病阶段和遗传背景而异，需基于生物标志物的患者分层。许多候选生物标志物（如IL-20家族细胞因子）仍处于探索阶段，需要大型前瞻性队列验证。外周信号存在显著冗余，抑制一种细胞因子可能被另一种代偿。纵向研究对于区分因果关系至关重要。慢性外周免疫调节在免疫衰老老年人中的安全性需仔细评估。
**首创新神经免疫药物的临床试验（Clinical trials of first-in-class neuroimmune agents）**
*NLRP3炎症小体：从临床前焦点到临床标准*：NLRP3炎症小体是中枢神经炎症研究最深入的靶点之一，被Aβ、α-突触核蛋白、tau聚集体等激活，催化IL-1β和IL-18成熟分泌。临床前NLRP3敲除或小分子抑制剂（MCC950、格列本脲）在AD、PD、MS和创伤性脑损伤模型中显示神经保护，但第一代抑制剂存在CNS生物利用度不足、脱靶毒性或代谢不稳定问题，MCC950因I期肝毒性信号被终止。下一代CNS优化抑制剂NT-0796是口服外周限制性前药，在CNS内快速转化为活性成分，脑血浆比超过2:1。近期完成的1b/2a期试验（NCT05453968）纳入轻中度PD患者，NT-0796达到主要安全性终点，28天给药耐受性良好。探索性生物标志物分析显示CSF IL-1β和IL-18显著降低（约45-60%），CSF caspase-1活性正常化，CSF神经丝轻链平均降低22%。但需强调：该试验主要评估安全性而非疗效；生物标志物分析为探索性且未预指定；样本量有限（n<100）；28天给药不足以评估长期安全性；NT-0796仍为研究性药物未获批准。后续II期试验正在早期PD中招募，以确认临床获益。
*调节小胶质细胞免疫检查点：释放吞噬活性*：小胶质细胞表达“别吃我”信号（CD47、CD200）及其受体（SIRPα、CD200R）限制对存活神经元和突触的吞噬。在神经退行性变中，该刹车系统被病理激活，阻止小胶质细胞清除蛋白聚集体。ONC-841是靶向SIGLEC10（唾液酸结合Ig样凝集素10）的首创人源化单克隆抗体，SIGLEC10是在小胶质细胞上表达的抑制性受体。遗传研究显示SIGLEC10罕见功能缺失变异对晚发性AD具有保护作用。临床前研究使用人SIGLEC转基因AD小鼠模型（ARTE和JNPL3），给予抗SIGLEC10抗体（31F11）后，脑内Aβ斑块积累显著减少，JNPL3/Sg10小鼠血浆p-tau181和总tau浓度降低。体外吞噬实验证明ONC-841增强人iPSC来源小胶质细胞和小鼠原代小胶质细胞对Aβ和tau聚集体的摄取。单核RNA测序显示抗SIGLEC10治疗恢复小胶质细胞吞噬和迁移功能。ONC-841通过阻断SIGLEC10与其配体CD24的相互作用，消除抑制信号并增强小胶质细胞吞噬。SIGLEC10在CNS的相对选择性可能提供安全性优势，但疗效尚未临床验证。
**用于蛋白聚集物清除的先进免疫疗法（Advanced immunotherapies for protein aggregate clearance）**
*可编程CAR免疫疗法：针对蛋白病的精准细胞工程*：传统单克隆抗体靶向Aβ已证明免疫治疗概念，但受脑渗透不足、活性短暂和需长期高剂量治疗限制。嵌合抗原受体（CAR）T细胞在癌症治疗中的成功启发了CAR免疫疗法用于CNS蛋白病。CAR-T、CAR-巨噬细胞或CAR-NK细胞经工程化表达合成受体，引导免疫细胞识别病理蛋白构象。CAR-based疗法具有单次给药、持久可编程清除能力，克服传统抗体CNS渗透差和半衰期短的缺点。下一代疗法设计原则强调“可调控制”，以确保CAR-T的强效细胞毒性机制与CNS对炎症的低耐受性相匹配。这标志着从被动免疫治疗向主动细胞免疫治疗转变。
**用于患者选择和靶点确认的复合生物标志物（Composite biomarkers for selecting patients and confirming target engagement）**
成功临床部署创新免疫疗法依赖于选择正确患者和证明靶点参与。近期进展是开发同时捕获蛋白聚集病理和神经炎症反应的液体生物标志物。超灵敏单分子测定可测量ASC斑点（炎症小体适配蛋白ASC的寡聚组装体），在微胶质炎症小体激活时释放至细胞外并放大炎症。研究表明早期AD和PD患者血液中ASC斑点数量增加。将ASC斑点计数与病理蛋白（pTau或α-突触核蛋白）水平经Aβ标准化后的复合生物标志物可有效区分早期患者与健康对照，对AD准确率为92%，PD为97%。此类复合生物标志物可用于抗炎或聚集清除疗法试验中的患者分层，提供药效学证据证明药物（如ONC-841或CAR-T）有效参与靶点并调节神经免疫环境，同时通过简单血液检测实现纵向监测。
**局限性与未来方向（Limitations and future directions）**
*当前局限性*：神经免疫疗法转化面临重大挑战。整合网络具有显著冗余性，抑制单一节点（如NLRP3）可能被平行通路（如TLR4或NLRC4）上调所抵消。慢性CNS免疫调节的长期安全性未知，包括对CNS感染的易感性、记忆巩固所需突触修剪的损害以及小胶质细胞监视破坏导致的加速蛋白聚集。神经免疫内型异质性意味着AD或PD患者并非均一，多数试验入组全部患者稀释了治疗效果，基于生物标志物的分层仍是例外。生物标志物发展滞后于治疗创新，CSF标志物（NfL、GFAP、sTREM2）有合理证据支持监测药效学反应，但IL-19、IL-20、IL-22和T细胞克隆性等新型候选物的预测效用仍处于探索阶段。
*生物标志物验证缺口*：所提出的复合生物标志物框架是概念路线图而非经过验证的临床工具。NfL和GFAP已获得一定程度的临床验证，具有良好的分析性能、大型队列重复结果并整合到试验设计中。而sTREM2、ASC斑点、T细胞克隆性、caspase-1活性、IL-1β、IL-18和SCFA谱等大多数神经免疫生物标志物仍处于探索或研究阶段，仅由小型队列或早期试验的初步证据支持。这些候选物未经严格分析验证、大规模前瞻性重复和监管认证。因此，当前使用应限于研究环境，试验纳入时需预先指定统计计划和独立重复策略。领域亟需协调努力标准化检测方法、开展多中心验证研究并寻求监管批准。
*未来方向*：精准神经免疫学需要适应性平台试验评估多节点或序贯策略，如NLRP3抑制剂联合Treg增强剂、SIGLEC10阻断后序贯IL-20家族阻断剂，或在CAR-T给药前诱导抗原特异性耐受。迫切需要监管认证复合生物标志物面板，包括CSF标志物（NfL、GFAP、IL-1β、IL-18、caspase-1、C1q、sC5b-9、T细胞克隆性、IFN-γ）、血液ASC斑点和下一代PET配体（P2Y12、CSF1R）。临床前模型应转向表达人SIGLEC10、TREM2变异或IL-20受体复合物的老年（≥18月龄）人源化小鼠，并纳入慢性给药和合并症。多组学内分型（CSF单细胞RNA/ATAC-seq、血浆/CSF蛋白质组学和肠道宏基因组学）将划分神经免疫内型（如“小胶质细胞高/Treg低”）以促进篮子试验分配。所有3期试验和获批疗法必须包含≥5年的强制长期安全性登记，监测CNS感染、自身免疫性脑炎和认知恶化。CNS给药细胞免疫疗法（鞘内/脑室内CAR-T或CAR-巨噬细胞、现货型异体CAR-NK、可诱导caspase-9安全开关）需要深入研究以解决递送和毒性挑战。
**结论（Conclusion）**
神经退行性疾病的治疗方法正从神经元和小胶质细胞焦点转向全面神经免疫网络模型，该模型承认CNS免疫细胞、浸润性适应性淋巴细胞和外周信号中心之间的复杂相互作用。这一范式转变正在临床进展中实施，如CNS渗透性NLRP3抑制剂NT-0796（在PD中显示轴突损伤和T细胞激活生物标志物降低）、抗SIGLEC10抗体ONC-841（增强小胶质细胞对蛋白聚集体的吞噬）和新型CAR免疫疗法（提供持久聚集物清除可能性）。这些方法共同标志着从被动免疫抑制向主动免疫调节的变革，精准靶向神经免疫系统中的特定节点。临床转化面临网络冗余限制单药疗效、生物标志物发展缓慢和长期安全性担忧等挑战。未来策略可能涉及多节点整合（如NLRP3抑制联合Treg增强），所提出的三部分生物标志物框架（靶点参与、药效学反应和预测性内分型）为患者分类提供了路线图，但需大规模严格验证。采用序贯或联合方法的适应性平台试验以及强制长期安全登记对于确证疗效和安全性至关重要。接受神经免疫网络的复杂性而非寻求简单解决方案，是开发能够显著改变AD、PD及相关疾病进程的疾病修饰疗法的最佳希望。
