中国杭州地区儿童重症急性呼吸道感染两年病原体动态、共感染特征及核心风险因素

《Influenza and Other Respiratory Viruses》：Two-Year Pathogen Dynamics, Coinfection Features, and Core Risk Factors Associated With Severe Pediatric Acute Respiratory Tract Infections in Hangzhou, China

　　

背景：急性呼吸道感染（Acute Respiratory Tract Infections, ARTI）在全球儿童中仍构成重大公共卫生负担。然而，针对中国杭州地区大流行后病原体谱变化、共感染特征及重症ARTI相关风险因素的区域性数据仍然匮乏。
方法：研究人员开展了一项回顾性观察研究，纳入2023年7月至2025年6月期间中国杭州的6701名ARTI住院儿童（0–18岁）。采用荧光PCR-毛细管电泳（Fluorescence PCR-Capillary Electrophoresis）技术检测11种呼吸道病原体。使用单变量及多变量逻辑回归（Logistic Regression, LR）分析，结合三种机器学习模型，以识别风险因素。同时进行了年龄分层分析和共感染分析。
结果：鼻病毒（Rhinovirus, RV）、肺炎支原体（Mycoplasma pneumoniae, Mp）和呼吸道合胞病毒（Respiratory Syncytial Virus, RSV）是最常见的病原体。共感染网络以RV、Mp和腺病毒（Adenovirus, ADV）为中心，其中RV-Mp是最常见的双重感染模式。混合感染与重症疾病相关（混合感染组重症率4.3%，单感染组3.5%，病原体阴性组1.6%）。Mp、博卡病毒（Bocavirus, Boca）和RV感染，以及淋巴细胞百分比（Lymphocyte Percentage, LYM%）、单核细胞百分比（Monocyte Percentage, MON%）和嗜酸性粒细胞百分比（Eosinophil Percentage, EOS%）降低，是重症疾病的独立风险因素，而年龄较大是保护因素。逻辑回归模型表现出最佳的预测性能。
结论：本研究阐明了中国杭州大流行后两年期间儿童ARTI病原体的动态变化及共感染特征。研究识别出与儿童重症ARTI相关的关键风险因素，为该地区针对年龄特异性的临床预防、靶向干预及公共卫生策略提供了重要证据。

**论文解读：中国杭州地区儿童重症急性呼吸道感染的两年病原体动态、共感染特征及核心风险因素**

**研究背景、问题及意义**
急性呼吸道感染（Acute Respiratory Tract Infections, ARTI）是全球儿童发病和死亡的主要原因之一，尤其对5岁以下婴幼儿构成严重威胁。由于儿童免疫系统尚未成熟，呼吸道黏膜屏障功能较弱，ARTI不仅导致医疗资源大量消耗，还可能引发呼吸衰竭、多器官功能障碍综合征等不良预后，给家庭和社会带来沉重负担。大流行后，全球呼吸道病原体的流行病学模式发生了显著变化，非药物干预措施的放松导致的“免疫债务”现象使得儿童对常见呼吸道病毒的易感性增加，病原体谱和共感染特征出现新的动态。然而，中国杭州地区——一个拥有密集儿童人口、亚热带季风气候的东部大城市——关于大流行后儿童ARTI病原体谱变化、多病原体共感染网络、年龄特异性差异以及重症风险因素的系统性数据仍然匮乏。既往研究多集中于单中心短期观察或特定病原体群，缺乏综合性的多病原体分析。因此，开展本研究旨在识别杭州地区儿童呼吸道感染重症的独立风险因素，为当地临床预防、治疗和公共卫生干预提供理论依据。该论文发表在《Influenza and Other Respiratory Viruses》期刊上。

**主要关键技术方法**
研究人员采用回顾性观察性研究设计，样本来源于2023年7月至2025年6月期间杭州两家医院（杭州儿童医院、浙江省人民医院）的6701名住院儿童（0–18岁，确诊ARTI）。主要技术方法包括：①采用荧光PCR-毛细管电泳（Fluorescence PCR-Capillary Electrophoresis, PCR-CE）技术检测11种呼吸道病原体（流感病毒A/B、人偏肺病毒、呼吸道合胞病毒、腺病毒、副流感病毒、博卡病毒、鼻病毒、冠状病毒、肺炎支原体、衣原体属）；②运用单变量及多变量逻辑回归（Logistic Regression, LR）分析识别重症风险因素，并纳入年龄、性别、共感染状态及主要病原体作为强制变量；③构建三种机器学习模型（逻辑回归LR、随机森林Random Forest, RF、极端梯度提升XGBoost）进行预测性能比较，采用五折分层交叉验证和网格搜索优化超参数；④进行年龄分层分析（<1岁、1–3岁、3–6岁、6–18岁）和季节分析（Pearson卡方检验及Walter–Elwood检验量化季节聚集性）。

**研究结果**
**3.1 一般基本特征**
研究人员通过描述性统计分析发现，6701名住院儿童中男孩占55%（3684例），女孩占45%（3017例），性别比例差异有统计学意义。鼻病毒（Rhinovirus, RV）检出率最高（21.01%，1408例），其次为肺炎支原体（Mycoplasma pneumoniae, Mp，15.7%）和呼吸道合胞病毒（Respiratory Syncytial Virus, RSV，9.42%）。年龄分层显示，RV在学龄前组（3–6岁）检出率最高（26.56%），Mp在学龄组（6–18岁）最高（29.19%），RSV在婴儿组（<1岁）最高（20.24%），提示病原体分布存在显著的年龄依赖性。

**3.2 单感染与共感染特征**
研究人员通过月分布分析和共感染网络分析发现，两年研究期内出现两个感染高峰：第一个高峰在2023年冬季至2024年春季（2023年10月–2024年2月），以Mp为主导；第二个高峰在2025年春季（3月–6月），以RV为主导。季节分析显示，RV、Mp、RSV和腺病毒（Adenovirus, ADV）均存在显著季节聚集性（Walter–Elwood检验，p<0.001）。共感染总阳性率为67.21%，其中双重感染693例（10.34%），三重感染69例（1.03%），四重及以上感染6例（0.09%）。在双重感染中，Mp-RV组合最常见（102例，14.72%），其次为RV-ADV（93例，13.42%）。共感染网络图显示，RV、Mp和ADV是核心节点，三者间形成密集关联，其中RV参与共感染的频率最高（466次），其次为Mp（375次）和ADV（288次），表明RV是共感染网络中的关键桥梁病毒。

**3.3 重症疾病与单变量分析**
研究人员对6550名具有完整数据的住院儿童进行分析，其中195例（2.98%）符合重症标准。重症率从病原体阴性组的1.6%上升至单感染组的3.5%，再升至混合感染组的4.3%（卡方检验，p<0.001）。与阴性组相比，单感染组重症风险的OR值为2.19（95% CI: 1.50–3.20），混合感染组为2.69（95% CI: 1.66–4.35），表明混合感染与重症疾病显著相关。

**3.4 逻辑回归分析**
**3.4.1 单变量逻辑回归**：单变量分析显示，重症组中RSV、Mp、博卡病毒（Bocavirus, Boca）和RV的检出率显著高于非重症组，其中Boca的OR值最高（3.61，95% CI: 1.79–7.29）。淋巴细胞百分比（LYM%）、单核细胞百分比（MON%）、嗜酸性粒细胞百分比（EOS%）等白细胞亚群百分比与重症呈负相关，而中性粒细胞百分比（NEU%）、C反应蛋白（CRP）等呈正相关。
**3.4.2 年龄分层分析**：年龄分层显示，婴儿组RSV检出率最高（18.8%），重症率3.0%；学龄前组RV为主（25.3%）；学龄组Mp为主（29.7%），且重症率最低（2.4%），中性粒细胞计数最高（3.86×10⁹/L）。CRP水平随年龄增长而升高，反映炎症反应变化。
**3.4.3 多变量逻辑回归**：调整年龄、性别及所有潜在混杂因素后，六项因素与重症独立相关：Mp感染、Boca感染、RV感染、LYM%降低、MON%降低、EOS%降低。年龄较大是保护因素。而白细胞计数、CRP、血红蛋白等在多变量模型中不再显著。
**3.4.4 机器学习模型比较**：三种机器学习模型的预测性能比较显示，逻辑回归（LR）表现最佳，平均交叉验证AUC为0.759（95% CI: 0.723–0.795），随机森林（RF）为0.731（0.694–0.768），XGBoost为0.719（0.682–0.756）。LR的优越性能可能得益于预测变量与重症对数几率之间相对线性的关系以及适中的样本量。

**讨论与结论**
在讨论部分，研究人员指出RV是本研究中最常见的病原体，与其在国内外急性上呼吸道感染病因学研究中作为主导病原体的结果一致。RV在学龄前组的高流行性可能与儿童频繁社交和不成熟的呼吸道黏膜免疫有关；Mp在学龄组的高流行性符合其影响学龄人群的流行病学特征；RSV在婴儿组的高发则与婴儿呼吸道纤毛功能不成熟和免疫防御不完善相关。关于共感染，RV-Mp双重感染最常见，其机制可能为RV破坏呼吸道黏膜屏障为Mp定植创造条件，而Mp的免疫炎症反应也可能增加RV易感性，形成协同感染效应。博卡病毒（Boca）、Mp和RV是重症的独立风险因素，其中Boca虽低流行但关联最强，支持将其纳入常规诊断。白细胞亚群百分比（LYM%、MON%、EOS%）降低与重症的负向关联是新的发现，提示这些常规血常规参数可能作为评估预后的血清标志物。年龄较大是保护因素，与免疫成熟和病原体毒力差异有关。混合感染与重症风险增加相关，但观察性设计不能确立因果关系。
研究结论翻译如下：在为期两年的研究期间，中国杭州观察到病原体主导地位的明显转变：Mp主导第一波高峰，随后RV成为第二波高峰的主导病原体。在共感染网络中，RV、Mp和ADV作为核心节点，形成密集的相互作用网，强调了它们的协同作用。RV、Mp和Boca感染被识别为儿童重症ARTI的独立风险因素。研究人员还观察到白细胞亚群百分比（LYM%、MON%、EOS%）与疾病严重程度呈负相关。这些发现描绘了不断演变的流行病学格局、与病原体相互作用相关的严重程度增加以及疾病进展的关键驱动因素，为儿童呼吸道护理的靶向监测和早期干预策略提供了关键见解。由于本研究的观察性质，识别的关联不意味着因果关系；残留混杂和反向因果关系仍可能存在。